破解基孔肯雅热病毒入侵之谜：MXRA8受体的发现“从关节痛到科学突破——揭示病毒跨物种传播与防治新靶点”

一、广东疫情警示：基孔肯亚热病毒的再次活跃

2025年7月，广东省佛山市报告一起境外输入引起的基孔肯亚热 (Chikungunya fever) 疫情。疫情经白纹伊蚊（Aedes albopictus）在本地传播扩散。截至7月19日，累计报告病例超1873例，均为轻症病例[1]。基孔肯亚热是由基孔肯亚病毒 (Chikingunya virus, CHIKV) 引起的急性传染病，CHIKV经过媒介生物（埃及伊蚊、白纹伊蚊等）叮咬传播，其典型表现为高热（>39℃）、皮疹及多关节疼痛、肿胀，影像学检查可见滑膜增生，影响患者生活质量[2]。

二、CHIKV：从非洲丛林到全球流行的"致残病毒”

1. 历史与流行变迁

1952年，基孔肯雅病毒（Chikungunya virus, CHIKV）首次在坦桑尼亚马孔德高原发热患者的血清中被分离。该病毒属于披膜病毒科（Togaviridae），甲病毒属（Alphavirus）。其名称“Chikungunya”源自当地马孔德语（Makonde）中“Kungunyala”，意指“变得扭曲”，形象地反映了感染者因关节疼痛而呈现的典型姿态[3]。

分子进化研究表明，CHIKV主要存在三个遗传谱系：东/中/南非谱系（ECSA）、西非谱系（WA）和亚洲谱系（Asian）。自2004年起，ECSA谱系病毒发生了一项关键适应性突变——病毒囊膜E1蛋白第226位氨基酸由丙氨酸突变为缬氨酸（E1-A226V）。这一突变显著增强了CHIKV对白纹伊蚊的感染效率，导致印度洋百万人感染，并扩散至欧洲、美洲等地[4]。根据世界卫生组织（WHO）统计[5]，截至2024年12 月，全球共有119个国家和地区有CHIKV引起的疫情报道。全球每年报告病例超50万例，热带/亚热带地区呈现地方性流行的特点。

图1. CHIKV的形态学特征及主要流行区域。A. CHIKV的形态学特征[6]；B. CHIKV全球流行的主要区域[7]

2. 致病机制与临床特征

CHIKV通过蚊子叮咬进入人体后，首先在皮肤成纤维细胞和肌肉前体细胞中复制，随后经由循环系统扩散至关节滑膜、骨骼肌和淋巴组织等靶器官，形成全身性病毒血症。机体对 CHIKV 的免疫反应在促进疾病病理方面起着关键作用。病毒感染诱导机体产生炎症因子风暴，分泌细胞因子和趋化因子参与急性感染。此外，病毒在靶细胞复制，增殖，导致细胞、组织坏死进一步加剧了炎症反应发生。病毒核酸的长期残留与其慢性感染相关。CHIKV感染典型的疾病病程包括（图2）：急性期（1-2周）：以高热、皮疹、头痛为主；亚急性期（数周）：以关节炎为主（70%患者累及手小关节和膝关节）；慢性期（数月-数年）：10%-30%患者出现晨僵、关节畸形等慢性关节炎症状（类似类风湿关节炎）；罕见重症：以新生儿脑炎（死亡率达50%）、心肌炎为主[8]。

图2. CHIKV感染的临床症状及患者表现[9]。CHIKV感染患者表现为高热、头疼、肌肉关节痛及皮疹等。

三、破解入侵密码：MXRA8受体的里程碑发现

1. 病毒入侵受体：“钥匙”与“锁”的关系

CHIKV感染后为何常引发关节疼痛？其背后的分子机制长期困扰着科学家。2018年，一项发表于国际顶级学术期刊《Nature》的研究取得了重大突破[10]。张荣博士（美国圣路易斯华盛顿大学Michael S. Diamond教授团队讲师/Instructor，现为复旦大学基础医学院研究员），鉴定发现基质重塑相关蛋白8（MXRA8）是CHIKV入侵宿主细胞的关键受体。MXRA8蛋白在肌肉、关节及肌腱组织中高水平表达，表达模式与CHIKV感染后攻击的靶器官高度吻合，提示MXRA8在CHIKV感染中的关键作用。

体外细胞模型中敲除MXRA8，CHIKV感染能力显著丧失；在敲除鼠中，CHIKV的感染效率降低，小鼠足部的炎症肿胀症状也明显减轻。与此同时，研究人员开发了高效的可溶性诱饵蛋白（MXRA8与Fc融合蛋白）以及靶向MXRA8的封闭性抗体，用以预防和治疗CHIKV的感染。在多种细胞模型（细胞系和原代细胞）中，可溶性MXRA8-Fc或MXRA8封闭性抗体均能够显著阻断CHIKV感染（EC50 ~20 ng/mL）。在小鼠体内，给予可溶性MXRA8-Fc蛋白或者封闭性抗体，CHIKV病毒载量降低超1000倍，并有效缓解关节炎相关症状。

图3. MXRA8蛋白的表达与功能。A. MXRA8在关节和肌肉组织等原代细胞高表达；B. MXRA8封闭性抗体阻断CHIKV感染; C. MXRA8敲除小鼠关节肿胀消失

该研究不仅解释了CHIKV为何“偏爱”攻击关节及肌肉组织，更原创性地设计出高效对抗病毒的新策略。无论是“诱饵”蛋白，还是封闭性抗体，都展现出了强大的预防和治疗潜力。

2. 受体与病毒的结合模式

随后，2019年，研究人员在国际顶级期刊《Cell》发表了两篇背靠背的重要研究（Michael S. Diamond团队和高福团队）。科学家们分别利用X射线晶体衍射和单颗粒冷冻电镜两种高分辨率结构解析技术，成功揭示了CHIKV与其受体MXRA8相互作用的精细结构[11-12]。研究发现，MXRA8蛋白胞外结构域由两个免疫球蛋白样（Ig-like）结构域组成。这两个结构域通过独特的二硫键连接，以头对头的方式排列，并由一段较长的柔性铰链区相连，形成了特殊的二聚化构象。利用冷冻电镜技术，研究人员清晰地观察到：MXRA8主要结合在CHIKV病毒颗粒E2-E1囊膜蛋白异二聚体之间形成的狭缝之中。上述研究首次在原子水平上描绘了MXRA8与CHIKV囊膜蛋白之间结合界面。这些结构信息为理解病毒入侵机制提供了重要基础，并可指导后续新型病毒疫苗及广谱中和抗体的设计开发。

图4. MXRA8与CHIKV结合的分子结构示意图。A. MXRA8蛋白结构; B. MXRA8与CHIKV结合的模式图

四、跨种传播的推手：MXRA8受体如何为CHIKV打开跨物种传播之门

1. 追踪病毒突破物种界限的分子机制

CHIKV为什么能够突破物种界限感染多个物种，在自然环境中维持其传播并经由媒介生物传播给人类呢？ 2020年，Michael S. Diamond团队继续在《Cell Host & Microbe》杂志发表一项研究结果，发现CHIKV能够感染人类、猴子、老鼠等多种动物，是因为这些物种的细胞表面都有高度相似的MXRA8蛋白，CHIKV通过识别MXRA8这把“通用钥匙”，实现了跨多个物种的传播[13]。有趣的是，来源于牛科动物的MXRA8无法支持CHIKV的感染，结构分析证实牛科动物MXRA8蛋白D1结构域存在一段15个氨基酸的序列插入（称为“moo”序列）。该插入在空间上阻碍了病毒CHIKV E2蛋白与MXRA8的结合，这也解释了在CHIKV流行的地区，为何牛群很少被感染。

图5. 牛科动物MXRA8“moo”序列插入与跨种感染屏障

研究人员进一步将“moo”序列从牛源MXRA8中删除，惊讶地发现，牛源MXRA8重新获得了支持CHIKV感染的能力。然而将该序列插入到鼠源MXRA8中，改造后的细胞完全抵抗了病毒的感染。更重要的是，研究人员用基因编辑技术培育出带有“moo”序列插入的MXRA8 转基因小鼠。当这些老鼠接触高致病性的CHIKV时，它们表现出显著减弱的感染症状和更低的病毒载量，赋予小鼠抵抗CHIKV感染的能力。分析各种牛科动物的基因发现，这段神奇的“moo”序列插入至少在500万年前就在牛科家族的祖先身上进化出来，并且使该类动物具备抵抗CHIKV感染的能力。上述研究不仅解释了有些动物为何对CHIKV有天然的抵抗力，更为人类开发新型抗病毒药物和疗法（如阻断病毒与受体的结合）提供了靶点。

2. 鸟类VS哺乳动物：MXRA8受体利用的差异

鸟类具备广泛迁徙的特点，使其成为一种移动的病毒“传播器”。CHIKV等甲病毒是否能够利用鸟类进行传播？2023年，Michael S. Diamond团队进一步在《Cell》杂志上发表论文，发现哺乳动物的MXRA8是CHIKV等“关节炎型”甲病毒入侵的受体，而不是其他 “脑炎型”甲病毒的入侵受体，例如西方马脑炎病毒（WEEV）。而鸟类的MXRA8蛋白恰好相反。鸟类的MXRA8是西方马脑炎病毒（WEEV）的入侵受体而不是CHIKV等“关节炎型”甲病毒的入侵受体。上述研究首次发现，不同物种来源的MXRA8蛋白可以被不同种属的甲病毒识别[14]。 

图6. MXRA8介导感染哺乳动物和鸟类的“颠倒结合模式”

结构解析证实，甲病毒在利用MXRA8感染不同动物时存在一种进化上的分子颠倒结合模式（Inverted binding mode）。具体而言，哺乳动物MXRA8通过其D1结构域结合CHIKV的E2蛋白，D2结构域结合E1蛋白；而鸟类MXRA8却发生方向翻转，仅用D1结构域钩住WEEV的E1蛋白，D2结构域几乎不参与作用。这种受体结合模式解释了为何某些病毒（如WEEV）可以感染鸟类，某些病毒（如CHIKV）则感染人类无法感染鸟类。基于这一发现，研究团队创新性设计出“鸭D1-鼠D2”嵌合诱饵受体，它能同时结合两类病毒，在细胞和小鼠实验中成功阻断包括CHIKV、WEEV在内的多种甲病毒感染，使脑炎病毒致死率显著降低、关节炎症状明显减轻。该研究不仅揭示了病毒跨物种传播的分子机制，更为开发“一剂多抗”的广谱抗病毒药物开辟了新方向。未来研究人员将继续探索这种颠倒结合模式的进化起源，并优化嵌合受体用于临床治疗。

五、科学认识与应对CHIKV的流行与感染

随着全球气候变暖，主要蚊媒丰度不断北移，CHIKV等病毒具有全球流行的趋势与风险。我国研究人员对2019年浙江省旅行者血清样本中的3株CHIKV分离株进行测序发现三个样本都携带两个突变，即 E1-K211E 和 E2-V264A，由泰国输入[15]与亲本 E1-226 A 病毒相比，包含 E1-K211E 和 E2-V264A 突变的 CHIKV 对埃及伊蚊的适应性显著增加，病毒感染性及传播性显著增加[16]。在我国CHIKV的病例以输入性病例为主，大多都呈现轻度症状，具备自限性。在日常生活中做好防蚊灭蚊可以从源头上阻断病毒的传播。如出现发热、皮疹，肌肉疼痛等症状应及时就诊，对症治疗。同时，对媒介生物做好监测，能够防患于未然避免大规模本土病例的出现。

截至目前，关于CHIKV的疫苗开发，有弱毒（Ixchiq）和病毒样颗粒（Vimkunya）疫苗在少数国家批准使用。尚无针对CHIKV特效药物批准上市，特异性抗病毒药物仍处于临床前或早期临床试验阶段。MXRA8不仅是CHIKV的入侵受体，也适用于甲病毒属多个成员如马亚罗病毒（MAYV）、罗斯河病毒（RRV）、奥尼昂尼昂病毒（ONNV）和塞姆利基森林病毒（SFV）等。针对受体MXRA8开发高亲和力可溶性诱饵蛋白及靶向MXRA8的封闭性抗体等，是一种广谱治疗及预防CHIKV感染的手段之一。

   编者按：本文提到的MXRA8受体发现者张荣研究员，目前任职复旦大学教育部/卫健委/医科院医学分子病毒学重点实验室、上海市重大传染病和生物安全研究院，博士生导师。入选上海市优秀学术带头人、国家海外引进青年人才、美国STAT Wunderkinds Award。该团队聚焦虫媒病毒、冠状病毒及其它新发病毒的入侵机制、跨种传播和抗病毒策略研究，发表包括Nature (x2) 、Nat Commun、PNAS、PLOS Pathog、Cell Rep、Protein & Cell、mBio、J Virol等SCI论文。

参考文献及资料来源

1.广东省登革热等虫媒传染病监测周报（2025年第28周）。广东省CDC https://cdcp.gd.gov.cn/ywdt/tfggwssj/content/post_4745883.html.

2.Powers, Ann M., and Christopher H. Logue. "Changing patterns of chikungunya virus: re-emergence of a zoonotic arbovirus." Journal of General Virology 88.9 (2007): 2363-2377.

3.Lumsden, William HR. "An epidemic of virus disease in Southern Province, Tanganyika territory, in 1952–1953 II. General description and epidemiology." Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 49.1 (1955): 33-57.

4.Powers, Ann M., et al. "Re-emergence of Chikungunya and O’nyong-nyong viruses: evidence for distinct geographical lineages and distant evolutionary relationships." Journal of General Virology 81.2 (2000): 471-479.

5.WHO Chikungunya epidemiology update - June 2025. https://www.who.int/publications/m/item/chikungunya-epidemiology-update-june-2025.

6.Fox, Julie M., and Theodore C. Pierson. "Chikungunya virus assembly and egress." Nature Microbiology 7.8 (2022): 1112-1113.

7.Khongwichit, Sarawut, et al. "Chikungunya virus infection: molecular biology, clinical characteristics, and epidemiology in Asian countries." Journal of Biomedical Science 28.1 (2021): 84.

8.Schwartz, Olivier, and Matthew L. Albert. "Biology and pathogenesis of chikungunya virus." Nature Reviews Microbiology 8.7 (2010): 491-500.

9.Chikungunya: Causes, Symptoms, Diagnosis and Treatment. https://www.narayanahealth.org/blog/chikungunya-causes-symptoms-diagnosis-and-treatment

10.Zhang, Rong, et al. "Mxra8 is a receptor for multiple arthritogenic alphaviruses." Nature 557.7706 (2018): 570-574.

11.Basore, Katherine, et al. "Cryo-EM structure of chikungunya virus in complex with the Mxra8 receptor." Cell 177.7 (2019): 1725-1737.

12.Song, Hao, et al. "Molecular basis of arthritogenic alphavirus receptor MXRA8 binding to chikungunya virus envelope protein." Cell 177.7 (2019): 1714-1724.

13.Kim, Arthur S., et al. "An evolutionary insertion in the Mxra8 receptor-binding site confers resistance to alphavirus infection and pathogenesis." Cell host & microbe 27.3 (2020): 428-440.

14.Zimmerman, Ofer, et al. "Vertebrate-class-specific binding modes of the alphavirus receptor MXRA8." Cell 186.22 (2023): 4818-4833.

15.Su, Lingxuan, et al. "Importation of a novel Indian Ocean lineage carrying E1-K211E and E2-V264A of Chikungunya Virus in Zhejiang Province, China, in 2019." Virus Genes 59.5 (2023): 693-702.

16.Agarwal, Ankita, et al. "Two novel epistatic mutations (E1: K211E and E2: V264A) in structural proteins of Chikungunya virus enhance fitness in Aedes aegypti." Virology 497.2 (2016): 59-68.