Nature Commun | 武汉病毒研究所宁云佳等团队确定了宿主蛋白ARF1是SARS-CoV-2前病毒因子

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来源：病毒学界

2025-07-28 09:24:58

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核心提示：SARS-CoV-2及其新出现的变体对公共卫生构成持续威胁。

SARS-CoV-2及其新出现的变体对公共卫生构成持续威胁。SARS-CoV-2在ER-高尔基体中间区室（ERGIC）组装，病毒膜（M）蛋白在这里高度积累以充当中心驱动因素。然而，M如何在ERGIC中集中，可能涉及哪些宿主因子，以及它们是否可以用作广谱抗病毒靶点仍不清楚。

2025年7月9日，中国科学院武汉病毒研究所宁云佳、孙修炼共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“Host protein ARF1 is a proviral factor for SARS-CoV-2 and a candidate broad-spectrum therapeutic target”的研究论文。研究确定了一种M相互作用宿主蛋白ARF1作为一种前病毒因子，可促进SARS-CoV-2及其变体在培养细胞中的传播以及雌性K18-hACE2小鼠中的病毒感染和致病性。

ARF1通过其N末端螺旋与M相互作用并促进M的ERGIC积累，从而促进M驱动的病毒粒子产生。同样，通过小分子药物抑制ARF1可以破坏ARF1和M在ERGIC的浓度，从而阻断病毒粒子的组装和增殖。此外，研究设计了一个模拟ARF1的M靶向基序的肽段，可以竞争性地阻断M-ARF1的相互作用，在ERGIC上的M积累，以及体外病毒的组装和增殖。此外，该拟肽抑制剂在体内表现出对SARS-CoV-2感染的治疗效果和致病性。这些发现为了解SARS-CoV-2的基础生物学提供了重要见解，并证明了通过靶向ARF1和/或ARF1- M相互作用界面开发泛SARS-CoV-2疗法的潜力。

由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的2019冠状病毒病（COVID-19）在全球范围内造成了前所未有的医疗和社会经济影响。此外，SARS-CoV-2一直在不断进化，导致出现许多关注的变体（VOC）突变菌株的进化。可能会降低现有疫苗和药物的功效，对公共卫生构成持续威胁，因此需要开发新的广谱抗病毒策略。

SARS-CoV-2由四种结构蛋白组成：刺突蛋白（S）、核衣壳（N）、包膜（E）和膜（M）蛋白。尽管在过去几年进行了广泛的研究，但SARS-CoV-2仍然是一种新兴的病原体，其许多方面尚未完全了解。对病毒生命周期的大部分关注都集中在S介导的侵袭上、病毒酶催化的RNA和蛋白质生产和宿主过程的调节。然而，对病毒粒子组装的研究在很大程度上落后。与其他冠状病毒一样，SARS-CoV-2在ER-高尔基体中间区室（ERGIC）组装和芽系以产生后代病毒粒子，从而实现病毒增殖。其中，M在ERGIC高度积累，是病毒组装和形态发生的中心驱动力。相应地，M是SARS-CoV-2病毒粒子最丰富的结构成分，并塑造病毒粒子。在高局部浓度下，M在ERGIC膜上产生蛋白质晶格，将其他病毒膜蛋白S和E整合到结构基质中，并通过多种分子相互作用包装N-RNA复合物（核糖核蛋白，RNP）。然而，目前尚不清楚M是如何在ERGIC中富集的。特别是，哪些宿主因子可能参与M的ERGIC浓度，这是有效病毒组装的先决条件，仍然是一个谜。了解宿主因子参与M积累，从而了解ERGIC的驱动病毒粒子产生，不仅可以促进对基本病毒感染机制的了解，还可以指导宿主定向抗病毒疗法的开发。与传统的靶向病毒组分的方法相比，靶向病毒感染关键宿主因子的抗病毒干预措施往往具有广谱的抗病毒特性和更高的耐药突变屏障。因此，它们有望成为针对不断发展的SARS-CoV-2和COVID-19的下一代抗病毒疗法，值得紧急开展研究。

在这项研究中，通过在细胞和动物模型中进行的系统功能实验，确定了一种宿主蛋白ADP-核糖基化因子1（ARF1）是一种M相互作用的前病毒因子，可增强SARS-CoV-2及其变体在体外和体内的传播和致病性。机制上，通过与M的相互作用，ARF1促进了M在ERGIC的积累，从而促进了M驱动的病毒粒子组装和繁殖。此外，作为概念验证，小分子、显性负突变和设计了靶向ARF1或ARF1-M相互作用界面的模拟肽的一系列干预措施，不仅验证了功能/机制发现，而且在细胞和动物模型中显示出广谱抗SARS-CoV-2的潜力。