复旦大学姜世勃/陆路团队首创“杠杆疫苗接种”策略，破解“原始抗原原罪”难题

“原始抗原原罪”（Original Antigenic Sin, OAS），亦称“免疫印记”（Immune Imprinting），是Thomas Francis于1960年首次提出（On the doctrine of original antigenic sin. Proc Am Phil Soc. 1960;104:572–578）。其经典含义是：当机体再次遇到与初次暴露的病原体（如流感病毒野生株）抗原相似但存在差异的新病原体（如流感病毒最新流行的变异株）时，免疫应答依旧优先针对初次暴露的病原体抗原，而对新毒株抗原的反应则明显乏力。

如今，新冠病毒 (SARS-CoV-2) 奥密克戎变异株持续进化，免疫逃逸愈演愈烈。虽然已有多个针对新流行变异株的加强针疫苗（如BA.5/原始株二价mRNA加强针疫苗）获批上市或紧急使用，但预存OAS仍使机体“固执”地召回针对原始毒株的抗体，显著削弱了对新流行变异株的抗击能力。如何应对OAS效应，成为开发下一代疫苗的共同难题。

2025年7月7日，上海市重大传染病和生物安全研究院/复旦大学基础医学院的姜世勃/陆路团队联合苏州艾博生物科技有限公司在MedComm （IF: 10.7, 中科院1区）上发表了题为“Leveraged Vaccination to Alleviate Original Antigenic Sin for Enhancing Broad-Neutralizing Antibody Response against SARS-CoV-2 Omicron Subvariants”的研究论文。

该研究以新冠病毒为模型，针对预先感染或接种新冠病毒原始株或其疫苗所引发的“原始抗原原罪”效应，提出了一种创新的“杠杆疫苗接种”策略，即“长杠杆 + 加力臂”（杠杆：选择与原始株抗原（WT-RBD）距离较长的变异株抗原（XBB-RBD）作为加强针疫苗抗原；力臂：通过两次 XBB-RBD疫苗加强免疫，放大“撬动”效应）(图1)。  

图1：“杠杆疫苗接种”策略示意图

研究使用了针对原始株抗原(WT-RBD), 早期的变异株抗原(BA.2-RBD)和晚期的变异株抗原(XBB-RBD) 的mRNA疫苗。首先使用WT–RBD mRNA疫苗进行初免，再分别用WT–RBD (WT–WT组)、BA.2–RBD (WT–BA.2组)或 XBB–RBD (WT–XBB组) mRNA疫苗进行加强免疫。随后基于中和活性构建了抗原图谱来可视化抗原距离。结果表明，原始株与晚期流行的Omicron变异株EG.5.1、BA2.86、JN.1之间的抗原距离（4.38~4.95）和原始株与晚期主要流行Omicron变异株XBB之间的抗原距离（4.56）相似，但远大于WT与早期流行的Omicron变异株BA.2的抗原距离（1.79）（图2）。

图2：新冠病毒WT株与其变异株及其亚变体之间的抗原距离

WT-WT免疫小鼠血清对XBB、EG.5.1、BA2.86、JN.1中和作用明显低于对WT和BA.2的中和作用，但WT-XBB免疫小鼠血清对这些Omicron变异株中和作用有所提升，而WT-XBB-XBB免疫小鼠血清对这些Omicron变异株中和作用非常显著地提高（图3），证明了这种杠杆疫苗接种策略可以像使用“更长的杠杆“（即更远的抗原距离） 和“更大的压力“（即两次加强免疫），来有效地减弱OAS效应，提高了对新流行Omicron变异株亚变体的广谱中和抗体反应。同时为了评估杠杆疫苗接种策略的长期性效果，该研究还评估了各组间抗原特异性骨髓驻留浆细胞（BMPCs）水平，结果发现杠杆疫苗接种策略组中抗原特异性 BMPCs 的数量显著更高。这些发现表明杠杆疫苗接种策略可有效激活持久的体液免疫，同时削弱了 OAS 的影响（图3）。

图3：使用“杠杆疫苗接种“策略可显著减弱OAS效应，提升了对新流行Omicron变异株的广谱中和抗体反应

总而言之，该研究的核心研究发现包括：1）抗原距离是关键杠杆：小鼠免疫实验表明，与使用抗原距离较近的BA.2-RBD mRNA疫苗作为加强针相比，使用抗原距离更远的XBB-RBD mRNA疫苗进行加强免疫（特别是两次加强），能显著减轻OAS效应，并诱导产生针对多种奥密克戎亚变体的强效、广谱中和抗体反应。2）可视化抗原距离：通过构建中和活性图谱，研究量化了不同毒株间的抗原距离。结果显示，原始株(WT) 与XBB之间的抗原距离远大于WT与BA.2之间的距离。使用XBB-RBD加强针能有效诱导针对多数流行Omicron亚变体的中和抗体，证明选择“更长的杠杆”（更远的抗原距离）可减弱OAS并提升广谱中和活性。3）增加“作用力”提升效果：为验证是否可通过增加接种次数（模拟“增加杠杆上的作用力”）进一步提升效果，研究在初次接种WT后，实施两次XBB-RBD加强免疫（WT–XBB–XBB组）。结果显示，两次加强在削弱OAS效应和增强广谱中和抗体反应方面显著优于单次加强。4）诱导持久免疫：评估抗原特异性骨髓驻留浆细胞 (BMPCs) 水平发现，“杠杆疫苗接种“策略组（特别是两次XBB加强组）的BMPCs数量显著更高，表明该策略不仅能有效削弱OAS影响，还能诱导持久的体液免疫应答。因此，这项研究为未来应对快速变异病毒提供了重要的疫苗开发和免疫策略新思路。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70273