Nature 子刊 | 双靶向抗体 DS90–m102.4 为高致病性病毒治疗带来曙光

尼帕病毒（Nipah virus, NiV）与亨德拉病毒（Hendra virus, HeV）同属Henipavirus属，均为高致病性病毒。感染这两种病毒后，患者会出现严重的呼吸道症状及脑炎，致死率高达50%–100%。目前，针对这两种病毒尚无获批的人用疫苗或特异性治疗方法。现有的单克隆抗体治疗主要以病毒的受体结合蛋白（RBP）为靶点，但这种疗法存在抗原漂移和病毒逃逸的风险。

2025年7月8日，澳大利亚昆士兰大学等机构在《Nature Structural & Molecular Biology》这一国际学术期刊上发表了题为“A nanobody-based therapeutic targeting Nipah virus limits viral escape”的研究论文。该研究团队成功研发出针对尼帕病毒的D590纳米抗体及其衍生的双特异性抗体D590-m102.4。这些抗体通过靶向病毒融合蛋白（F蛋白）的独特表位，不仅显著增强了抗病毒效果，还能有效抑制病毒逃逸，为应对尼帕病毒感染带来了新的希望。

01新型纳米抗体 DS90 的发现与鉴定 

研究团队通过对免疫羊驼进行筛选，获得了纳米抗体 DS90。该抗体能以高亲和力与尼帕病毒及亨德拉病毒的融合蛋白 F 结合，且具有极强的中和活性，其半数抑制浓度（IC₅₀）可达皮摩尔级别。冷冻电镜解析结果表明，DS90 结合于 F 蛋白三聚体上一个独特的四聚体表位 —— 这一位点不仅保守且无糖基化修饰，跨越了两个亚基，进而可干扰病毒的融合机制。

02开发双特异性抗体DS90–m102.4   

研究人员将DS90与处于临床候选阶段的抗RBP抗体m102.4进行融合，构建出具有双重靶向能力的单分子双特异性抗体DS90–m102.4。这种抗体能够同时结合F蛋白与RBP，其中和效果比两种单抗体单独使用时更强，尤其是在针对NiV-B04等病毒变异株时，中和效力显著提升，同时还具备较强的体内稳定性与功能完整性。 

03DS90–m102.4强效抑制病毒逃逸突变   

在体外病毒传代实验中，单独使用DS90或m102.4时，均会诱导病毒产生逃逸突变；而双特异性抗体DS90–m102.4则成功限制了逃逸突变的发生，并且能够持续中和携带关键突变的病毒株。

04DS90–m102.4在动物实验中展现出对致死性尼帕病毒的保护效力  

在尼帕病毒感染的仓鼠模型中，将DS90–m102.4作为预防性抗体使用时，能为实验仓鼠提供100%的生存保护；即便作为治疗性抗体使用，也可延长感染仓鼠的存活时间，且保护率达到50%，其效果优于目前使用的单克隆抗体m102.4和5B3。

05未来与展望

该研究不仅凸显了纳米抗体在抗病毒治疗领域的应用潜力，还为应对SARS-CoV-2等其他高变异性病毒提供了新的研究方向。D590及其双特异性抗体的成功研发，是尼帕病毒治疗研究中的重要突破，其跨中和能力与抗逃逸特性，为应对全球性病毒威胁提供了有力工具。不过，研究团队也指出，D590的临床应用仍需进一步验证，包括开展大规模动物实验和人体临床试验。此外，研究中运用的低温电子显微镜与ADCC实验技术，为未来抗病毒药物的结构设计和功能评估积累了宝贵经验。面对尼帕病毒等新发传染病的持续威胁，该研究呼吁国际社会加大对新型抗病毒疗法的投入，加快其从实验室成果向临床应用的转化进程。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41594-025-01598-2