在病毒与宿主的长期“军备竞赛”中，病毒不断演化出一系列策略，以逃避免疫系统的识别和清除。近期，一项发表于《Cell》杂志的研究揭示了病毒编码蛋白通过物理结合宿主免疫因子，从而实现抑制的机制，并开发出了一种基于人工智能结构预测的新型筛选流程，为解析病毒-宿主互作机制提供了全新思路。研究结果表明，噬菌体是能够抑制细菌、动物和植物免疫的免疫调节蛋白的储存库。

细菌的免疫防御机制

细菌虽然属于原核生物，但同样具备复杂的免疫防御机制，如Thoeris和CBASS系统，它们被认为是真核免疫通路中TIR（Toll/白细胞介素-1受体）和cGAS-STING 系统的进化前身。噬菌体作为细菌的天然病毒，在长期共进化过程中发展出多种“免疫抑制因子”，通过干扰这些防御通路以促进自身复制。

然而，面对庞大的病毒序列数据库，其中多数基因的功能仍处于未知状态，传统实验手段难以系统性筛选出具有免疫调节功能的病毒蛋白。因此，开发高效、准确的预测和验证体系，成为破解病毒-免疫互作密码的关键。

利用AlphaFold2-Multimer系统性识别抑制因子

本研究建立了一套以AlphaFold2-Multimer为核心的结构预测管道，用于在海量噬菌体蛋白中筛选可能与免疫因子发生物理结合、进而产生抑制作用的蛋白质。AlphaFold2-Multimer是DeepMind团队开发的人工智能工具，能够预测两个或多个蛋白质之间的相互作用及复合结构。

研究者将细菌免疫系统（Thoeris和CBASS）的关键蛋白作为目标，利用AI工具与成千上万个病毒蛋白进行“共折叠”模拟，并结合置信度评估标准，最终识别出7个新型抑制剂家族，在多个噬菌体中高度保守，推测它们具有重要的生物学功能。

图1 I型Thoeris蛋白抑制剂的发现[1]

病毒蛋白可跨界抑制动植物免疫蛋白

研究显示，这些筛选出的病毒抑制蛋白与免疫蛋白之间表现出显著的物理互作，所有抑制剂均通过特定的“保守柔性环结构”插入免疫蛋白的活性位点，从而直接阻断其催化功能。这种机制不仅对细菌免疫系统有效，甚至可以作用于人类和植物中的同源免疫蛋白。例如，某些噬菌体编码的TIR抑制蛋白不仅结合并抑制细菌ThsB，还可结合人类和植物TIR蛋白；而部分CBASS抑制蛋白则对人类cGAS显现出高度的结合和抑制能力。这提示病毒可能识别并利用免疫蛋白中保守的结构特征，具有跨物种抑制潜力。

科学与应用价值

该研究不仅揭示了病毒对抗免疫的结构基础，更建立了一个可广泛应用的预测平台，有望用于探索其它尚未解析的免疫抑制机制。值得关注的是，所发现的病毒蛋白具备调节人类和植物免疫的潜能，未来可被开发为免疫调节工具，用于治疗自身免疫疾病、抑制器官移植排异反应，甚至作为植物病害防控手段。

此外，该研究强调，细菌基因组中的原噬菌体可能编码这类免疫抑制因子，并作为细菌毒力因子的组成部分，在宿主感染过程中参与抑制植物或动物的免疫应答，这为理解某些细菌病原体的致病机制提供了新的线索。

结语

这项研究展示了结构生物学、人工智能与病毒学的深度融合，为人类理解免疫调控和病毒逃逸机制开启了新篇章。病毒蛋白不仅是致病因子，也可能是未来精准免疫干预工具的宝库。

参考来源：[1]Yirmiya E, Hobbs SJ, Leavitt A, et al. Structure-guided discovery of viral proteins that inhibit host immunity. Cell. 2025 Mar 20;188(6):1681-1692.e17. doi: 10.1016/j.cell.2024.12.035.