Nature Communications|猴痘病毒在慢性SIV感染恒河猴中的致病性及多器官蛋白组特征

猴痘增加了艾滋病毒感染者患严重疾病和死亡的风险，但猴痘病毒引起的多器官损伤的分子机制和免疫病理学，特别是在艾滋病毒合并感染的情况下，仍然知之甚少。为了了解 HIV-MPXV 合并感染如何导致比单独感染 MPXV 更严重的临床结果，近日在Nature Communications发表的一项研究“The pathogenicity and multi-organ proteomic profiles of Mpox virus infection in SIVmac239-infected rhesus macaques”为恒河猴接种猿猴免疫缺陷病毒 （SIV） 以模拟人类的 HIV 感染。这份研究为理解 MPXV 在猿免疫缺陷病毒 SIV 共同感染背景下的发病机制提供了重要见解，并为正在进行的减轻猴痘影响的工作提供了支持。

基本信息

标题: The pathogenicity and multi-organ proteomic profiles of Mpox virus infection in SIVmac239-infected rhesus macaques

期刊: Nature Communications

发表日期: 2025年8月17日

文献链接: https://www.nature.com/articles/s41467-025-62919-z

主要内容

本研究建立了 SIV-MPXV 合并感染和单独 MPXV 感染的恒河猴模型，以模拟人类感染条件。研究采用多组学方法，包括蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，对感染后10天的皮肤病变及多个器官（如淋巴结、脾脏、脑皮层等）的样本进行检测。通过比较共感染与单独感染组的病毒载量、免疫反应（如中和抗体水平、T细胞功能）以及蛋白质表达谱差异，揭示了SIV感染如何加剧MPXV的病理损伤和系统性炎症反应。

研究结果

1.慢性 SIV 感染的恒河猴在 MPXV 感染后出现更多病变

研究设计将恒河猴分为两组：慢性 SIV 感染后再感染 MPXV 的 MS 组 和仅感染 MPXV 的 MP 组。结果显示，两组在血浆中 MPXV 的复制水平相近，但 MS 组出现了更多且持续时间更长的皮肤病灶，提示 SIV 合并感染虽未显著改变系统性病毒载量，却加重了 MPXV 引起的局部病变。

2.SIV-MPXV 合并感染与单次感染 MPXV 的恒河猴之间存在差异

研究在 MP 组和 MS 组恒河猴感染后 10 天的皮肤病灶及配对正常皮肤（PL），以及其他器官样本中，利用 蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学方法进行了分子分析。结果鉴定出大量蛋白和磷酸化位点，并通过 PCA 分析显示病灶和对照样本在蛋白和磷酸化水平上有明显分离，提示存在显著分子差异。进一步比较发现，MS 组病灶中上调蛋白数量多于 MP 组，并涉及特定信号通路，如 Rap1 信号通路（MS 组）和 IL-17 信号通路及花生四烯酸代谢（MP 组），反映了两组病灶在分子机制上的差异。蛋白互作网络分析则揭示了部分关键蛋白（如 PTGS2）在猴痘感染中的潜在调控作用。

研究检测了多器官（淋巴结、免疫组织、消化道和主要脏器）的病毒载量及分子变化，发现 慢性 SIV 感染会显著提高恒河猴各组织中的 MPXV 水平，尽管血浆病毒水平差异不大。蛋白质组与磷酸化组学分析显示，SIV-MPXV 共感染组的多个器官存在更多下调蛋白和信号通路异常，涉及免疫应答、细胞周期调控、代谢稳态和细胞骨架结构等关键过程。这表明慢性 SIV 感染不仅加重皮肤病灶，还引起了系统性功能障碍和炎症反应。

4.慢性 SIV 感染削弱 MPXV 感染猴的免疫应答并扰乱脾脏与淋巴结功能异质性

研究显示，慢性 SIV 感染显著削弱了恒河猴对 MPXV 的特异性免疫应答。在细胞免疫方面，MS 组 CD8⁺ T 细胞产生 IFN-γ、IL-2 和 TNF-α 的比例下降，而 CD4⁺ T 细胞免疫无明显变化；在体液免疫方面，MS 组血浆中 MPXV 中和抗体滴度显著低于 MP 组，提示慢性 SIV 损害了体液免疫。蛋白质组分析显示，腹股沟淋巴结和脾脏中存在多种差异表达蛋白，涉及 T 细胞信号通路、Th1/Th2/Th17 分化、细胞黏附、补体与凝血级联以及 DNA 复制等功能。激酶预测分析发现多种与 DNA 复制相关的激酶在 MS 组和 MP 组中活化，MAPK3 在 MS 脾脏中特别活跃，并结合 DrugBank 提供了可能的药物靶点。这些结果表明慢性 SIV 感染不仅削弱了抗 MPXV 的免疫应答，还改变了免疫器官的功能异质性。

总结与讨论

本研究基于非人类灵长类动物模型揭示了 HIV 和 MPXV 合并感染人群所经历的免疫损伤、更严重的皮肤损伤、多器官炎症反应和器官信号重编程。这些发现强调迫切需要加强对艾滋病毒感染者和高危人群的干预措施，并调整对临床受合并感染影响的患者的治疗策略。MPXV 感染的多器官蛋白质组和磷酸化蛋白质组图景，有和没有 HIV 合并感染，可以全面了解 HIV 和 MPXV 合并感染的致病特征。该数据集为识别潜在的诊断和治疗靶点提供了详细而强大的支持。