香港中文大学团队首次发现，丁酸梭菌可直接与肠癌细胞互作，解除癌细胞的免疫抑制功能

四年前，瑞士苏黎世大学的研究人员发现，共生梭菌可激活CD8阳性T细胞，进而发挥比肩PD-1抑制剂的抗肿瘤作用[1]。

三年前，美国希望之城综合癌症中心的研究人员发起的1期临床研究发现，含丁酸梭菌的益生菌疗法CBM588，可以大幅提升联合免疫治疗的疗效[2]。

以上研究说明，丁酸梭菌在抗癌方面，可能真有点儿本事。不过，对于这个菌究竟是如何抗癌的，目前还知之甚少。

近日，由香港中文大学于君领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Cell发表了一篇重要研究论文，揭示了益生菌丁酸梭菌的抗癌新机制。他们发现，丁酸梭菌表面的一种蛋白能与肠癌细胞表面的特定蛋白结合，进而抑制PI3K-AKT-NF-κB通路，导致有免疫抑制作用的IL-6分泌减少，进而恢复T细胞的抗肿瘤免疫能力[3]。

值得注意的是，丁酸梭菌也可以增强PD-1抑制剂的疗效。以上研究表明，丁酸梭菌有潜力成为有前景的免疫检查点抑制剂辅助疗法。香港中文大学谢茗旭是论文的第一作者。

早在2018年的研究中，于君团队就注意到丁酸梭菌在肠癌患者体内下调[4]。

为了研究丁酸梭菌抗癌的具体机制，于君团队从健康成人的粪便样本中分离出一株丁酸梭菌菌株——Hkyucb11。

体外实验显示，Hkyucb11可以降低肠癌细胞的活力，甚至诱导了肠癌细胞的凋亡，而对正常结肠上皮细胞没有影响。基于类器官的研究，也重现了上述发现。这说明，丁酸梭菌在体外对肠癌具有抑制作用。

基于肠癌小鼠模型的体内研究发现，与空白对照和大肠杆菌处理的小鼠相比，Hkyucb11处理显著减少结肠肿瘤数量和大小，而不会改变小鼠的体重、肝功能或肾功能。这说明Hkyucb11可以在体内抑制肠癌的发生发展，而且是安全的。

随后，研究人员分析了不同处理方式小鼠的肿瘤微环境，发现Hkyucb11处理可增加肿瘤内细胞毒性淋巴细胞的比例，并激活效应功能，表现为IFNγ、TNFα和颗粒酶B的表达增加。此外，Hkyucb11还可以抑制有促癌作用的M2型肿瘤相关巨噬细胞浸润。没有发现其他免疫细胞发生变化。

上述的肿瘤免疫微环境变化，很容易让人想起丁酸梭菌对免疫治疗的增效作用。基于不同的肠癌小鼠模型，研究人员发现，Hkyucb11联合PD-1抑制剂的疗效，显著优于二者单独使用，哪怕是对免疫治疗耐药的肠癌模型也是如此。

值得注意的是，耗竭小鼠体内的CD8阳性T细胞，Hkyucb11的抗肿瘤作用就消失了。这说明Hkyucb11发挥抗癌作用，依赖于CD8阳性T细胞的存在。

接下来就是探索丁酸梭菌发挥抗肿瘤作用的分子机制了。于君团队发现，Hkyucb11处理的癌细胞培养基可以激活CD8阳性T细胞；而且灭活Hkyucb11处理的癌细胞培养基，也可以激活CD8阳性T细胞。这说明，丁酸梭菌通过直接与肠癌细胞的表面成分相互作用，进而发挥抗癌作用。

后续的细菌附着实验显示，Hkyucb11与肠癌细胞的结合亲和力显著高于正常肠细胞、原代T细胞、巨噬细胞和单核细胞。电镜扫描结果也表明，Hkyucb11与肠癌细胞之间存在直接相互作用。

接下来就是寻找Hkyucb11表面与肠癌细胞表面能互相作用的蛋白。通过层层分析，他们发现，secD是唯一能与肠癌细胞表面蛋白相互作用的丁酸梭菌表面蛋白。

既然找到了secD，那肠癌细胞表面的互作蛋白——葡萄糖调节蛋白（GRP78），也就顺理成章地被找出来了。值得注意的是，GRP78选择性地在肠癌细胞表面表达，但不在正常上皮细胞膜上表达，这表明secD可能优先靶向肠癌细胞。敲除肠癌细胞的GRP78，就可以消除Hkyucb11对肠癌细胞的附着作用。

实际上，科学家已经发现GRP78能传导致癌信号[5]。围绕secD/GRP78轴的后续研究发现，二者结合之后，会下调癌细胞表面的GRP78水平，这意味着secD可能阻断了GRP78下游信号传导。后续研究发现，肠癌细胞中受secD/GRP78轴影响的是PI3K-AKT-NF-κB信号通路。

简单来说，secD与GRP78结合之后，促进肠癌表面GRP78水平降低，进而导致PI3K-AKT-NF-κB信号通路被抑制，有免疫抑制作用的IL-6的表达也被下调，最终导致CD8阳性T细胞处于活化状态。需要注意的是，除了上述分子通路，丁酸梭菌产生的丁酸也参与了丁酸梭菌的抗肿瘤作用，而且在增强免疫治疗效果方面发挥了部分作用。

在研究的最后，研究人员基于不同的肠癌小鼠模型，证实了丁酸梭菌在人源化小鼠模型中的抗肠癌作用，以及对PD-1抑制剂疗效的增强作用。

总的来说，香港中文大学于君团队这项研究成果首次发现了，丁酸梭菌可以通过与肠癌细胞的直接相互作用，解除肠癌细胞的免疫抑制功能，恢复杀伤性T细胞的抗肿瘤功能，并增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。

可以预见的是，未来丁酸梭菌有望成为免疫检查点抑制剂难治肠癌的有力辅助疗法，提升免疫治疗对肠癌的效果。

参考文献：

[1].Montalban-Arques A, Katkeviciute E, Busenhart P, et al. Commensal Clostridiales strains mediate effective anti-cancer immune response against solid tumors. Cell Host Microbe. 2021;29(10):1573-1588.e7. doi:10.1016/j.chom.2021.08.001

[2].Dizman N, Meza L, Bergerot P, et al. Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial. Nat Med. 2022;28(4):704-712. doi:10.1038/s41591-022-01694-6

[3].Xie M, Yuan K, Zhang Y, et al. Tumor-resident probiotic Clostridium butyricum improves aPD-1 efficacy in colorectal cancer models by inhibiting IL-6-mediated immunosuppression. Cancer Cell. Published online July 29, 2025. doi:10.1016/j.ccell.2025.07.012

[4].Dai Z, Coker OO, Nakatsu G, et al. Multi-cohort analysis of colorectal cancer metagenome identified altered bacteria across populations and universal bacterial markers. Microbiome. 2018;6(1):70. Published 2018 Apr 11. doi:10.1186/s40168-018-0451-2

[5].Araujo N, Hebbar N, Rangnekar VM. GRP78 Is a Targetable Receptor on Cancer and Stromal Cells. EBioMedicine. 2018;33:2-3. doi:10.1016/j.ebiom.2018.06.030