近期，埃默里大学研究团队在《Virus Evolution》发表最新成果，揭示了免疫压力在呼吸道病毒长期感染中的关键作用。呼吸道病毒如流感病毒、冠状病毒通常引发急性感染，病程大多数不足两周。但在免疫功能低下或受抑制人群中，这类病毒可能导致持续数月甚至更久的长期感染。近年来，对长期感染患者呼吸道样本的测序研究发现，病毒在宿主内会发生显著进化。这一现象不仅关系到患者个体的治疗策略，更可能成为群体层面新变异株的起源，如新冠病毒变异株的潜在演化路径。

尽管研究已总结出长期感染中呼吸道病毒的四大核心进化模式：非同义替换率高于同义替换率、多谱系病毒共循环、跨个体平行替换、抗原进化速率异质性，但对这些模式的驱动机制仍缺乏系统认知。

研究将病毒基因组划分为四类位点：1.同义位点，不影响病毒适应度；2.表型位点，仅影响复制适应度；3.抗原位点，仅影响抗原性；4.多效位点，同时影响复制适应度与抗原性。

研究发现，免疫压力的强度和广度直接影响病毒抗原进化。当免疫压力增强，病毒抗原分歧度显著提升，无免疫压力时抗原进化几乎停滞，而强免疫压力下抗原替换速率大幅加快，但后期会因优势谱系受免疫攻击，非优势谱系崛起而进入平台期。同时中等免疫广度时抗原进化速率最高。过窄的免疫广度仅允许少数抗原突变逃逸，过宽的免疫广度则降低突变的选择优势，两者均会抑制抗原进化。这一结果直接解释了为何不同个体的抗原进化速率存在显著差异，本质是免疫强度与广度的个体异质性所致。

图1 长期感染的个体中呼吸道病毒的进化模式（引自参考文献）

当模型纳入多效位点后，免疫压力显著改变了病毒的替换模式。强免疫压力或中等免疫广度下，非同义替换率持续高于同义替换率，这是因为多效位点突变虽可能影响复制适应度，但能通过抗原逃逸获得选择优势。同时，免疫压力还会驱动病毒形成2-3个共循环的谱系。这种分化源于优势谱系受免疫攻击，非优势谱系崛起。当某一谱系成为优势种群时，会优先受到宿主免疫攻击，而弱势谱系因抗原差异得以扩增，形成谱系交替的动态平衡，这与长期感染患者中观测到的病毒谱系共存现象完全吻合。

在无免疫压力的模拟中，跨个体病毒几乎无平行替换。而当存在免疫压力时，平行替换频率显著上升。尤其是在强免疫压力、中等免疫广度条件下。这是因为抗原位点数量有限，且仅少数突变能同时实现抗原逃逸与维持复制适应度，导致不同个体的病毒倾向于在相同位点发生突变。此外，多效位点会轻微限制平行替换频率，因其需兼顾复制适应度与抗原性，而单纯抗原位点的平行替换更易发生。

免疫压力对病毒复制适应度的影响并非单向，若初始病毒对宿主适应度低，强免疫压力会促进复制适应度提升；若初始病毒已高度适应宿主，强免疫压力则会降低复制适应度。

该研究首次通过模拟证实，仅靠复制适应度驱动无法解释呼吸道病毒长期感染的核心进化模式，而免疫压力才是串联四大模式的关键。这一发现提示临床中长期感染患者的免疫状态监测，比单纯追踪病毒序列更能预测进化方向。而在群体层面的变异株监测需重点关注免疫功能低下人群，其可能是新抗原变异的重点对象。

参考文献：

Coats A, Wang YR, Koelle K. Immune pressure is key to understanding observed patterns of respiratory virus evolution in prolonged infections. Virus Evol. 2025, 21;11(1):veaf054. doi: 10.1093/ve/veaf054