叶酸代谢在单增李斯特菌感染中的关键作用

叶酸（Folate）及其活性衍生物四氢叶酸（THF）是细胞单碳代谢的核心分子，广泛参与嘌呤、嘧啶、氨基酸以及N-甲酰甲硫氨酸（fMet）的合成。长期以来，抗叶酸药物（如磺胺类与甲氧苄啶）被用作治疗细菌感染的广谱抗生素，但关于叶酸代谢在感染过程中具体作用机制的认识仍有限。近期一项针对单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）的研究提供了新见解。李斯特菌是一种兼性细胞内病原体，可引发严重的食源性感染，尤其危害免疫低下人群与孕妇。

叶酸衍生物与关键代谢酶

研究发现，李斯特菌编码两种能够催化N10-甲酰四氢叶酸（N10-formyl-THF）合成的酶：FolD：亚甲基四氢叶酸脱氢酶/甲基四氢叶酸环水解酶，负责将N5,10-亚甲基-THF转化为N10-甲酰-THF；Fhs：甲酰四氢叶酸合成酶，同样能生成N10-甲酰-THF。N10-甲酰-THF是嘌呤合成与N-甲酰甲硫氨酸（fMet）生成的关键碳供体。后者是细菌和线粒体蛋白翻译的起始氨基酸，对病原体生长至关重要。

图1 叶酸代谢流图[1]

基因缺失实验与毒力验证

Δfhs突变体：生长和毒力与野生型接近，无明显缺陷；ΔfolD突变体：表现出中度生长与毒力缺陷；双突变体（ΔfolD Δfhs）：在小鼠感染模型中表现出显著减毒，尤其在肝脏中细菌负荷减少约4-10倍。进一步实验表明：失去合成N-甲酰甲硫氨酸能力的突变体，其缺陷与双突变体几乎一致。这些结果显示，李斯特菌在感染过程中的叶酸代谢主要作用在于提供N-甲酰甲硫氨酸。

抗叶酸药物的意义

叶酸及其衍生物的合成在哺乳动物中无法进行，但在细菌、植物及部分古细菌中是必需的，因此成为抗菌药物的理想靶点。本研究强化了这一认识，并指出未来开发新型抗叶酸类药物时，需特别关注N10-甲酰-THF与fMet合成通路。

总结

该研究表明，N10-甲酰-THF和由其驱动的N-甲酰甲硫氨酸合成是李斯特菌感染过程中的核心代谢环节。叶酸代谢不仅关乎细菌基本生长，更直接影响病原体在宿主中的毒力。这一发现为理解病原体代谢与感染机制提供了新方向，同时为抗生素研发提供了潜在靶点。

参考来源：[1] Feng Y, Chang SK, Portnoy DA. The major role of Listeria monocytogenes folic acid metabolism during infection is the generation of N-formylmethionine. mBio. 2023 Oct 31;14(5):e0107423. doi: 10.1128/mbio.01074-23.