【前沿进展】EMBO Rep | 酒亚明课题组揭示CDC42调控乙肝病毒进入肝细胞的新机制

乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染是全球性的公共卫生问题，全球约有2.96亿患者被HBV慢性感染及其相关衍生疾病困扰【1】。尽管针对HBV感染过程有大量的研究，但病毒侵染肝细胞的过程，作为HBV建立感染的第一步，其种机制尚未完全阐明。此前牛磺胆酸钠共转运蛋白（NTCP）被确认为HBV的功能性受体【2】，但NTCP的膜转运调控及其与病毒进入途径的协同机制仍不明确。

2025年9月15日，中国科学院上海药物研究所酒亚明课题组在EMBO Reports发表题为CDC42 supports hepatitis B virus entry by fostering NTCP to plasma membrane and macropinocytosis 的文章，首次揭示了小G蛋白 CDC42在HBV感染过程中的关键作用，阐明了其通过促进病毒受体NTCP的膜转运和巨胞饮作用两条独立途径协同促进HBV进入肝细胞的分子机制。

该研究通过构建稳定表达CDC42持续激活型（CA）和功能性失活型（DN）突变体的HepG2-NTCP细胞模型，结合药理学激活剂与抑制剂，发现CDC42的活性与HBV感染效率呈正相关。进一步机制研究表明，CDC42并不影响病毒初期附着宿主细胞以及后期复制阶段阶段，而是通过增强Rab11依赖的循环内体途径，促进NTCP向细胞膜转运，增加病毒受体的膜表达水平，从而促进病毒对于宿主细胞的侵染水平，最终导致感染水平的上升。在此基础上，该研究在原代人肝细胞（PHHs）中验证了CDC42在HBV感染中的重要作用，并通过共聚焦显微成像、免疫共沉淀、膜蛋白分离等多种技术手段，全面解析了CDC42-Rab11-NTCP轴在病毒进入过程中的调控网络。

除此之外，研究团队还发现CDC42依赖的巨胞饮作用是HBV进入的另一条关键途径。通过使用巨胞饮特异性抑制剂（wortmannin和EIPA），以及结合对CDC42活性的调控，研究人员证实了CDC42通过调控巨胞饮过程调节HBV侵染宿主细胞的过程。且该途径与已知的网格蛋白介导的内吞途径（CME）相互独立，共同促进HBV的高效感染。

该研究不仅深化了对HBV进入机制的理解，也揭示了CDC42作为抗病毒治疗潜在靶点的重要价值。通过调控CDC42活性或联合靶向其下游通路，未来有望开发出新型治疗策略，阻断HBV的初始感染和传播（图1）。

图1. CDC42调控乙肝病毒进入肝细胞的机制