在治疗性递送策略中，细菌与病毒通常被独立考量。然而在自然共感染过程中，某些病毒和细菌会直接结合，从而增强其适应能力。类似地，合成生物学应用正开始设计具有独特特性的多相互作用实体间的协同作用，通过联合效应实现共同目标。本研究探索病毒与细菌的合成协同策略，以解决微生物递送疗法在抗癌应用中的关键挑战。尽管溶瘤病毒在临床试验中已显示疗效，但预先存在的体液免疫会限制全身递送的病毒颗粒抵达目标肿瘤的能力。与此同时，工程化细菌疗法虽可向肿瘤细胞递送遗传载荷，但通常局限于肿瘤核心区域，难以影响外周或远端肿瘤细胞。事实上，减毒沙门氏菌VNP20009等菌株的临床试验尚未展现显著临床疗效，且存在剂量相关性毒性。

针对这些局限性，我们开发了名为CAPPSID（原核生物与微小核糖核酸病毒协同胞内递送系统）的平台。该系统通过合成细菌-病毒合作关系，实现溶瘤性微小核糖核酸病毒经全身递送进入肿瘤，其中细菌可作为"伪装衣"保护病毒免受循环抗病毒抗体攻击。进入肿瘤内部后，细菌能释放病毒并促进其扩散。具体而言，CAPPSID利用工程化鼠伤寒沙门氏菌作为动态合成"衣壳"，在癌细胞内转录并递送病毒RNA，从而启动可直接裂解周围细胞的病毒。我们进一步对病毒进行改造，使其依赖细菌提供的辅助酶完成病毒成熟和后续传播，从而将病毒复制限制于含原始细菌细胞之外的仅一次额外感染周期（图1）。这种细菌-病毒协同作用可实现肿瘤抑制并延长工程化病毒的复制时间。作为细菌与溶瘤病毒直接工程化协同的首个范例，本研究展示了可编程药物定制化交互群落的应用潜力。

图1 示意图

图2 工程细菌递送自复制RNA到宿主细胞细胞质

图3 工程菌递送全长病毒RNA

图4 通过CAPPSID传递的蛋白酶对病毒蛋白成熟的工程化控制

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41551-025-01476-8