诺奖得主最新成果：揭示在严重的COVID-19中被破坏的调节性免疫细胞前体

大阪大学的一个研究团队，由最新一届诺贝尔生理学或医学奖获得者Shimon Sakaguchi教授领导，发现了一种此前未被表征的免疫细胞亚群，称为前体T滤泡调节细胞（preTfr），它在预防自身抗体产生方面发挥着关键作用。

大阪大学的研究人员发现了前体T滤泡调节细胞（preTfr），占人体血液中循环Tfr的30-50%。在重症新冠肺炎（COVID-19）和脓毒症中，preTfr显著减少，这与抗干扰素-γ自身抗体的增加和非典型B细胞的激活相关。与稳定的传统幼稚调节性T细胞不同，preTfr在重症疾病期间会被特异性地消耗。受到刺激后，preTfr会上调包括IL-1RA在内的抑制性分子，并增强伤口愈合能力。相反，mRNA疫苗接种会增加preTfr的频率，表明存在可控的免疫参与。这些研究结果将preTfr确定为预防重症感染期间自身抗体产生的治疗靶点。

这项发表在《科学进展》上的研究表明，这些细胞在重症新冠肺炎（COVID-19）和脓毒症患者中显著减少，并且它们的减少与针对干扰素-γ的有害自身抗体水平升高相关。

滤泡调节性T细胞（Tfr）是控制抗体产生的特化免疫细胞。虽然研究人员已知循环Tfr存在于血液中，但其发育阶段尚不清楚。本研究表明，相当一部分循环Tfr具有一种称为preTfr的幼稚样表型，其特征是CD45RA和CXCR5表达。

研究小组发现，preTfr 细胞在实验室条件下可扩增，同时保留免疫抑制能力。受到刺激后，这些细胞会增加 IL-1RA 等抑制分子的表达，表明它们已准备好分化为成熟的 Tfr。研究还表明，preTfr 具有增强的伤口愈合能力。

在重症COVID-19患者、细菌性脓毒症患者和健康对照者的血液样本中，preTfr和成熟Tfr在COVID-19和脓毒症患者中均显著降低。常规幼稚调节性T细胞保持稳定，表明preTfr在重症感染期间具有独特的应答模式。preTfr的降低与COVID-19晚期抗干扰素-γ自身抗体的增加相关。携带这些自身抗体的患者也表现出活化的非典型B细胞增多。

与严重感染不同，SARS-CoV-2 mRNA 疫苗接种增加了 preTfr 和成熟 Tfr 的频率，尤其是在后期接种后，这表明 preTfr 参与了良好调节的免疫反应，但它们在严重感染期间的丧失会导致失调和自身免疫抗体的产生。

“这些数据表明，在严重疾病期间，Tfr 在其形成的早期阶段就被破坏了，”通讯作者 James B. Wing 博士说道。“preTfr 作为一个独特的免疫亚群的发现，对于理解某些患者在严重感染期间产生自身抗体的原因具有重要意义，并可能为未来疫苗研发和自身免疫性疾病治疗提供新的治疗靶点。”

参考文献

Human precursor T follicular regulatory cells are primed for differentiation into mature Tfr and disrupted during severe infections