科学新发现：肠道常见真菌竟会 “助纣为虐”，加剧沙门氏菌感染

近日，发表于国际顶级期刊《Nature》的一项研究揭示了肠道微生态中的“隐秘合作”——人体肠道内常见的共生真菌白色念珠菌（Candida albicans），会通过代谢调控显著增强致病菌鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella Typhimurium） 的毒力，让感染更易扩散至全身，为肠道感染防治提供了全新认知。

这项由美国伊利诺伊大学芝加哥分校Judith Behnsen团队主导的研究，聚焦“真菌-细菌-宿主”的跨界互作，通过小鼠模型、体外实验等多维度验证，破解了白色念珠菌“助纣为虐”的分子机制。

意外发现：念珠菌定植与沙门氏菌扩散正相关

研究初期，团队观察到一个关键现象：小鼠感染沙门氏菌后，肠道内真菌群落发生显著变化，其中Saccharomycetales 目真菌的丰度大幅上升，且念珠菌定植的小鼠中，沙门氏菌向脾脏、肝脏等外周器官的扩散量，是无念珠菌定植小鼠的数倍。

为验证因果关系，研究者构建了 “沙门氏菌单独感染” 与 “沙门氏菌 + 白色念珠菌共感染” 模型。结果显示，共感染组小鼠不仅体重损失增加 50%，盲肠内沙门氏菌的定植量显著升高，脾脏、肝脏中沙门氏菌的扩散量也明显上升，荧光成像进一步证实，两种微生物会在盲肠腔及结肠上皮附近 “直接碰面” 并相互作用。

图1 白色念珠菌会增加沙门氏菌的定植和扩散

机制拆解：三步完成 “毒力增强计划”

团队深入解析发现，白色念珠菌并非直接“攻击”宿主，而是通过一套精密的分子机制“改造”沙门氏菌，具体分为三步：

第一步：沙门氏菌“黏住”念珠菌，注入“调控信号”

沙门氏菌会通过表面的1型菌毛牢牢绑定白色念珠菌，随后利用自身的Ⅲ型分泌系统，向白色念珠菌内部注入关键效应蛋白SopB。

第二步：念珠菌被“诱导”，释放关键代谢物

进入白色念珠菌的SopB会精准“调控”其代谢——诱导白色念珠菌中精氨酸合成相关基因（ARG1、ARG4）的表达，促使其大量合成并释放精氨酸至肠道环境中，且释放量可达毫摩尔级，是单独培养时的2-4倍。

第三步：精氨酸“双重发力”，助力沙门氏菌扩散

释放到肠道的精氨酸会发挥“双重作用”：一方面，它会诱导沙门氏菌上调SPI-1毒力岛基因（如hilA、invA），增强沙门氏菌对肠道上皮细胞的入侵能力；另一方面，精氨酸会抑制宿主的肠道炎症反应，使IL-17、CXCL1等炎症因子的表达降低5-10倍，减少中性粒细胞向感染部位的浸润，降低宿主对沙门氏菌的“清除效率”。

图2 与活的念珠菌结合会增加沙门氏菌的侵袭

关键验证：精氨酸是核心 “推手”，缺一环节则失效

研究为确认机制的关键环节，团队进行了一系列“阻断实验”：

一、当白色念珠菌的精氨酸合成基因（ARG4）被敲除后，它完全失去了增强沙门氏菌毒力的能力；

二、若沙门氏菌的效应蛋白SopB缺失，或无法通过1型菌毛黏附白色念珠菌，也无法触发后续的精氨酸释放与毒力增强；

三、直接向沙门氏菌感染小鼠的饮水中添加精氨酸，其效果与共感染白色念珠菌完全一致——小鼠炎症减轻，沙门氏菌扩散加剧。

更重要的是，在无菌小鼠和限定菌群小鼠中，白色念珠菌仍能增强沙门氏菌的毒力，说明这一机制不依赖其他肠道细菌，是两者之间的“直接合作”。

图3 精氨酸的产生在白色念珠菌对沙门氏菌毒力中的作用

图4  沙门氏菌利用T3SS-1效应蛋白SopB触发白色念珠菌中精氨酸的产生

图5 精氨酸的摄取在体内调控宿主和沙门氏菌的反应

临床启示：念珠菌或成沙门氏菌感染 “风险因子”

白色念珠菌是人类肠道中的常见共生菌，约60%以上健康人群的肠道中均可检测到其定植。研究团队指出，虽然白色念珠菌通常无害，但在特定人群中，其可能成为沙门氏菌感染的“易感因素”。这一发现为肠道感染防治提供了新方向：未来或可通过靶向白色念珠菌，或调控肠道精氨酸代谢，降低高风险人群沙门氏菌感染的严重程度，尤其对预防沙门氏菌引发的全身性败血症具有潜在价值。目前，团队正计划开展人类临床队列研究，进一步验证白色念珠菌定植与沙门氏菌感染严重程度的相关性，为后续防治策略提供更多临床依据。

原文出处： https://www.nature.com/articles/s41586-025-09415-y