毕赤酵母表达系统点亮诺如病毒疫苗新希望

诺如病毒（HuNoV）是导致急性胃肠炎（Acute Gastroenteritis, AGE）和食源性腹泻的主要病原体。自轮状病毒疫苗广泛应用以来，诺如病毒已成为病毒性AGE的主要病因，每年给全球经济带来数百亿美元的负担，特别是针对5岁以下儿童的负担高达398亿美元。尽管诺如病毒感染如此普遍，但目前全球尚无上市疫苗。这主要是由于诺如病毒基因型多样性强（包括GI.1、GII.3、GII.4、GII.17等常见基因型）、免疫保护机制不明朗，以及缺乏明确的保护相关指标。疫苗开发主要依赖病毒样颗粒（Virus-Like Particles, VLPs），这些颗粒由诺如病毒衣壳蛋白VP1重组表达而成，不含病毒遗传物质，却能模拟病毒结构，诱导免疫应答。血型组织相容性抗原（Histoblood Group Antigen, HBGA）阻断抗体被视为潜在保护指标，因为它能阻断病毒与宿主细胞的结合。一种使用毕赤酵母（Pichia pastoris）表达系统，针对GI.1、GII.3、GII.4和GII.17基因型，该疫苗显示出可接受的安全性和免疫原性特征。高剂量制剂表现出优异的免疫原性性能。这些发现为后续的临床研究提供了理论依据和实证支持。

临床试验设计为随机、双盲、多队列、安慰剂平行对照的I/IIa期研究，分为年龄/剂量递增阶段（I期，340人）和剂量扩展阶段（IIa期，240人）。试验在广西壮族自治区柳州市和融安县疾控中心开展，总共筛选794名志愿者，随机入组580人，覆盖五个年龄组。

安全性评估是试验重点，临床结果表现出良好的安全险。0-30天内不良事件（AE）主要包括短暂的疫苗接种部位疼痛和自限性发热，通常通过常规门诊治疗或自行给药缓解。大多数 AE（主要是 1-2 级）发生在疫苗接种后 0-7 天内，不同给药的 AE 发生率没有剂量依赖性增加。剂量组之间没有出现统计学上的显着安全性差异。所有组的全身反应主要表现为发热（主要表现），其次是腹泻，其他症状包括呕吐、厌食、疲劳和头痛。低剂量组（5.02%）、高剂量组（8.72%）和含铝安慰剂组（4.04%）仅观察到局部反应，主要表现为注射部位疼痛，并伴有硬结、肿胀、红斑和瘙痒。总体不良反应概况和症状谱与同类产品的数据一致。

在试验中，疫苗组的HBGA阻断抗体的血清转化率和几何平均滴度（GMT）均显著高于安慰剂组（图1）。候选疫苗在三剂注射系列后在六周及以上的参与者中表现出良好的免疫原性。与低剂量组相比，高剂量组对GI.1和GII.4基因型的HBGA阻断抗体血清转化率更高，GI.1和GII.17基因型的GMT也更高，组间差异有统计学意义（P < 0.05）。高剂量组的IgA和IgG抗体血清转化率和GMT主要高于低剂量组，与HBGA阻断抗体的总体趋势一致。这些结果共同表明，与低剂量组相比，高剂量组实现了更好的免疫原性。但与GI.1、GII.3和GII.17相比，GII.4的血清转化率较低。

图 1 所有研究组针对四种诺如病毒基因型（GI.1、GII.3、GII.4、GII.17）的 IgA、IgG 和 HBGA 阻断抗体的疫苗接种后血清转化率（上）和GMC 或 GMT（下）。源自参考文献

参考文献：

Chen, G., Shi, L., Yu, Q., Liu, Q., Wang, X., Liu, Y., … Huang, T. (2025). Safety, tolerability and immunogenicity of a quadrivalent recombinant norovirus vaccine (Pichia pastoris) in participants six weeks of age or older: Phase I/IIa trial. Emerging Microbes & Infections, 14(1). https://doi.org/10.1080/22221751.2025.2565391