中国农业大学动物医学院李鑫课题组揭示α疱疹病毒US1同源蛋白通过结构重叠多肽抑制cGAS激活新机制

中国农业大学动物医学院兽医公共卫生安全全国重点实验室李鑫教授课题组在PLOS Pathogens期刊在线发表了题为“Alpha-herpesvirus US1 interacts with cGAS to suppress type I IFN responses and antiviral defense”的最新研究成果。该研究是团队继揭示塞内卡病毒3C蛋白酶切割猪源cGAS拮抗线粒体DNA诱导免疫应答的分子机制（PLoS Pathogens 2023）；阐明塞内卡病毒3C蛋白酶易位至细胞核结合核DNA并裂解核cGAS的分子机制（mBio 2025, 封面文章）；圆环病毒Rep通过竞争结合dsDNA抑制cGAS寡聚化和相分离的分子机制（PLoS Pathogens 2025）之后，进一步阐明了α疱疹病毒US1同源蛋白通过结构重叠多肽抑制cGAS的酶活性与DNA结合能力，从而拮抗cGAS介导I型干扰素产生的新机制。

cGAS（环状GMP-AMP合成酶）是一种在天然免疫信号通路中起重要作用的模式识别受体（PRR），在感染疱疹病毒等dsDNA病毒时，cGAS被dsDNA激活，导致IFN-I产生。为逃逸cGAS介导的天然免疫应答，α疱疹病毒已进化出多种策略来拮抗cGAS识别，但不同疱疹病毒具有统一免疫逃逸机制的研究还鲜有报道，阻碍了广谱抗疱疹药物和疫苗的发展。

研究人员发现α疱疹病毒PRV、HSV-1和VZV的US1同源蛋白均抑制cGAS-STING信号通路。进一步研究发现，US1蛋白能够与cGAS相互作用，并抑制其酶活性与DNA结合能力（图1）。

图1. US1与cGAS互作并抑制其酶活性与DNA结合能力 

研究人员进一步通过Alphafold预测了PRV与HSV-1 US1的蛋白质结构，发现二者存在两段在空间结构上相互重叠的不连续多肽，并分别命名为peptide A和peptide B。peptide A和peptide B在US1结合并抑制cGAS激活的过程中发挥关键作用（图2）。

图2. US1的结构重叠多肽抑制cGAS介导的I型干扰素产生

为进一步探究peptide A和peptide B的作用，通过体外合成peptide AB多肽与原核表达、纯化获得的SUMO-peptide AB蛋白。发现peptide AB能够直接结合cGAS并抑制其酶活性，同时E10、E13、D15是多肽发挥作用的关键位点（图3）。

图3. Peptide AB直接结合cGAS并抑制其激活 

此外，通过CRISPR-Cas9和同源重组技术分别获得了US1缺失型PRV和HSV-1（PRV-△US1和HSV-1-△US1）。分析发现，与野生型毒株相比，PRV-△US1和HSV-1-△US1感染细胞后，STING、TBK1和IRF3的磷酸化水平和IFN-β的mRNA水平显著上升；感染小鼠后，小鼠存活率和血清中IFN-β水平显著上升、组织病毒载量显著下降。

图4. PRV和HSV-1 US1缺失病毒感染小鼠促进IFN-I表达 

总之，该研究发现α疱疹病毒US1蛋白直接与cGAS结合，通过PRV和HSV-1 US1空间结构上的重叠多肽抑制其DNA结合能力和酶活性，进而抑制IFN-I的产生，揭示了α疱疹病毒拮抗天然免疫信号通路的共同策略（图5）。

图5. α疱疹病毒US1抑制cGAS减弱IFN-I产生的分子机制