沙门氏菌SPI-1注射体重编程宿主翻译逃逸炎症反应机制

沙门氏菌作为重要的胞内致病菌，可入侵肠道上皮细胞和巨噬细胞等宿主细胞，通过SPI-1和SPI-2两种III型分泌系统建立感染，引发伤寒、肠胃炎等多种疾病。其中SPI-1注射体在epithelial细胞入侵中作用明确，但在巨噬细胞感染中的功能尚不清晰。

宿主与病原体相互作用时，双方会快速调控基因表达以实现防御或逃逸，转录组层面的研究已较多，但翻译水平的调控作为快速响应的关键环节，其在沙门氏菌感染巨噬细胞过程中的作用仍缺乏系统解析。尤其是SPI-1注射体如何影响宿主翻译程序，以及这种调控对感染结局的影响，尚未得到明确答案。

2025年11月4日，英国剑桥大学Betty Y. W. Chung团队和Clare E. Bryant团队在国际期刊Nature Communications上发表了题为The Salmonella pathogenicity island 1 injectisome reprograms host cell translation to evade the inflammatory response的研究论文。

该研究通过时间分辨的转录组和翻译组联合分析，发现SPI-1注射体介导的巨噬细胞感染可快速诱导转录因子的翻译激活，其中早期生长反应因子1（EGR1）的快速合成能抑制促炎基因转录，从而限制炎症反应和巨噬细胞死亡。这一机制为沙门氏菌创造了免疫逃逸窗口，揭示了翻译调控在宿主-病原体相互作用中的核心作用，为感染机制研究和新型干预策略开发提供了新思路。

正 文

研究人员首先以野生型（WT）沙门氏菌和SPI-1注射体突变体（ΔprgJ，缺失关键内杆蛋白PrgJ导致注射体无法组装）为研究对象，感染永生化小鼠骨髓来源巨噬细胞（iBMDM）和原代骨髓来源巨噬细胞（BMDM）。通过免疫荧光显微镜观察发现，WT沙门氏菌在感染后5分钟即可与巨噬细胞膜结合，15分钟内快速内化，而ΔprgJ突变体的入侵效率显著降低。细胞毒性实验显示，WT沙门氏菌感染后60分钟内可诱导巨噬细胞快速死亡，但约25%的巨噬细胞仍能存活并携带活菌，而ΔprgJ突变体则未引起明显细胞死亡。

为解析感染过程中的转录和翻译调控动态，研究人员对感染60分钟的巨噬细胞进行了RNA-seq（转录组）和Ribo-seq（翻译组）平行分析。结果显示，宿主的翻译反应先于转录反应发生，且SPI-1注射体依赖性感染可特异性上调多个转录因子的翻译效率。其中EGR1的mRNA翻译效率在WT感染组是ΔprgJ感染组的3倍，其蛋白质合成不仅依赖转录激活，更依赖翻译效率的显著提升。进一步通过RT-qPCR和免疫印迹验证发现，Egr1 mRNA在感染60分钟达到峰值，120分钟恢复基线，而EGR1蛋白在120分钟达到峰值，240分钟后检测不到，表明其半衰期较短但合成迅速。

为明确EGR1的功能，研究人员利用CRISPR-Cas9构建了EGR1敲除（EGR1KO）巨噬细胞。实验发现，EGR1KO巨噬细胞在基线状态下死亡率更高，感染WT沙门氏菌后死亡进一步增加，且IL-1β分泌水平显著高于野生型巨噬细胞。转录组分析显示，EGR1KO巨噬细胞中免疫反应、炎症反应相关基因的转录水平显著上调，包括Il1b等促炎基因。结合注射体阻断实验（SptP-GFP融合蛋白阻断注射体通道）和报告基因实验证实，EGR1的翻译激活依赖SPI-1注射体对巨噬细胞膜的穿透，而非效应蛋白分泌，且由Egr1 mRNA的非翻译区（UTRs）介导。同时，沙门氏菌在接触巨噬细胞后15分钟内快速上调SPI-1结构基因的转录和翻译，为注射体组装和入侵做准备，随后逐渐切换至SPI-2基因表达以维持胞内生存。

沙门氏菌SPI-1依赖性感染引发独特的宿主翻译程序

总 结

总的来说，该研究通过多组学联合分析和功能验证，揭示了沙门氏菌SPI-1注射体通过穿透巨噬细胞膜，触发宿主翻译程序重编程，快速诱导EGR1等转录因子合成。EGR1作为转录抑制因子，可限制炎症反应和巨噬细胞死亡，为沙门氏菌建立系统性感染创造条件，同时阐明了沙门氏菌在感染不同阶段对SPI-1和SPI-2基因表达的动态调控。

该研究首次明确了翻译调控在沙门氏菌感染巨噬细胞过程中的核心作用，揭示了宿主-病原体相互作用中“注射体穿透-翻译激活-免疫抑制”的全新机制，为深入理解细菌致病策略提供了新视角，也为开发靶向SPI-1注射体或EGR1调控通路的抗感染药物提供了潜在靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64744-w