“以菌克癌”：李斯特菌如何成为癌症免疫治疗的新星？

癌症治疗的新希望——细菌免疫疗法

癌症是全球第二大死因，传统治疗手段如手术、化疗和放疗虽有一定效果，但常伴随严重副作用，且对晚期和转移性癌症疗效有限。近年来，癌症免疫治疗成为研究热点，尤其是基于细菌的疫苗载体，展现出独特优势。其中，单增李斯特菌（LM）因其卓越的细胞侵入能力和强大的免疫激活特性，成为最具潜力的候选载体之一。

李斯特菌的“入侵术”：从病原体到疫苗载体

李斯特菌是一种革兰氏阳性菌，通常通过食物传播，能引起严重感染。其入侵宿主细胞依赖于多种毒力因子，包括：内化素A和B，分别结合E-钙黏蛋白和Met受体，促进细菌进入非吞噬细胞；李斯特菌溶血素O，破坏吞噬体膜，帮助细菌逃逸至细胞质；ActA蛋白，诱导宿主肌动蛋白聚合，推动细菌在细胞间传播。这些机制使其能够有效进入抗原呈递细胞，并将肿瘤抗原递送至MHC I类途径，从而激活CD8+ T细胞，引发特异性抗肿瘤免疫反应。

李斯特菌疫苗的免疫激活机制

Lm疫苗通过多种途径重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫力。激活树突状细胞，Lm通过模式识别受体激活DC，促进其成熟并高表达共刺激分子；诱导Th1型免疫反应，促进IL-12、IFN-γ等细胞因子分泌，增强CD4+ Th1和CD8+ CTL反应；调节肿瘤微环境，减少Treg细胞和髓源性抑制细胞，逆转免疫抑制状态；作为天然佐剂，LLO等蛋白具有病原相关分子模式特性，可增强抗原免疫原性。

临床应用：Lm疫苗在多种实体瘤中的突破

宫颈癌

基于Lm的疫苗ADXS11-001表达HPV-16 E7抗原，已在多项临床试验中显示良好效果，能显著提升肿瘤浸润淋巴细胞数量，改善患者预后。

黑色素瘤

Lm疫苗通过表达黑色素瘤相关抗原，诱导特异性T细胞反应，联合免疫检查点抑制剂或放疗可显著抑制肿瘤生长与转移。

乳腺癌

在三阴性乳腺癌模型中，表达Mage-b抗原的Lm疫苗能有效清除肺转移灶，联合α-半乳糖神经酰胺可进一步增强NK T细胞活性。

前列腺癌

ADXS31-142疫苗靶向PSA抗原，联合PD-1抑制剂Pembrolizumab在临床试验中显示出良好安全性与初步疗效。

恶性胸膜间皮瘤

表达间皮素抗原的CRS-207疫苗联合化疗，能显著提升CD8+ T细胞浸润，并促使巨噬细胞向M1表型转化。

安全性与挑战：从实验室到临床的必经之路

尽管Lm疫苗前景广阔，其安全性仍是关注焦点。减毒策略，通过删除毒力基因（如actA、inIB、dal/dat）构建安全株；副作用可控，临床试验中不良反应多为流感样症状，远轻于化疗；环境风险低，Lm不整合入宿主基因组，且可在无抗生素培养基中生产。然而，Lm疫苗仍面临以下挑战。免疫优势竞争，Lm自身抗原可能弱化对肿瘤抗原的应答；种属差异，小鼠与人类免疫系统存在差异，影响结果转化；联合治疗策略，如何最佳组合放疗、免疫检查点抑制剂等仍需探索。

未来展望：Lm疫苗的协同治疗与个体化应用

未来研究方向包括：联合治疗，Lm疫苗与ICI、放疗、细胞疗法等联用，发挥协同效应；个性化疫苗，针对患者特异性抗原设计多价Lm疫苗；机制深化，进一步解析Lm与宿主免疫系统的相互作用机制；临床转化，推动更多Lm疫苗从临床前研究走向临床应用。

参考文献：

[1]Fatemeh A, Zahra MF, Alireza O, Samin S, Danial S, Mahdi S. Harnessing Listeria monocytogenes: A Promising Approach to Cancer Treatment. Arch Razi Inst. 2025 Apr 30;80(2):275-284. doi: 10.32592/ARI.2025.80.2.275. PMID: 41179639; PMCID: PMC12572677.