TREX1通过调控内吞作用介导肠道细胞病毒感染与营养吸收的共有机制

肠道是人体吸收营养物质的主要场所，同时也是许多病毒入侵宿主的首要门户。肠道病毒如何利用宿主细胞机制完成感染，以及这一过程与细胞本身的生理功能是否存在交集，是病毒学领域的重要科学问题。宿主细胞的内吞作用是物质跨膜运输的主要途径，既负责营养物质的摄取，也常被病毒“劫持”以进入细胞。然而，调控这一过程以同时影响营养吸收和病毒入侵的上游宿主因子尚不明确。

近日，吉林大学第一医院魏伟教授团队在Cell Reports上发表题为TREX1 enables viral entry in intestinal epithelia via immunity-independent control of endocytosis 的研究论文，首次发现经典的DNA核酸外切酶TREX1在肠道上皮细胞中承担着一个意想不到的新角色：作为内吞作用的关键调控者，不仅促进了肠道病毒EV-A71的入侵，还促进了细胞对营养物质的吸收，并且该功能完全独立于TREX1广为人知的免疫调控功能。

TREX1因其能够降解胞质DNA、防止cGAS-STING通路过度激活而引发的自身免疫反应而广为人知。然而，魏伟团队的研究发现，在肠道上皮细胞中敲低TREX1后，虽然肠道病毒71型（EV-A71）的复制被显著抑制，但经典的I型干扰素通路及相关干扰素刺激基因（ISGs）却未被激活。即便进一步敲低关键转录因子IRF3，病毒复制的抑制表型依然存在。这一现象表明，TREX1在肠道细胞中促进病毒感染的作用，与其在免疫细胞中的经典功能脱钩，提示了一种独立于先天免疫调控的全新机制。

为了揭示这一非经典机制，研究人员对病毒感染过程进行了逐步解析。他们发现，TREX1的缺失并不影响病毒颗粒附着在细胞表面，而是特异性地阻断了病毒进入细胞内部的内化（Internalization）步骤。随后的转录组学分析将目光引向了网格蛋白介导的内吞（Clathrin-Mediated Endocytosis, CME）通路。在TREX1敲低的细胞中，研究人员发现一个包括WASF1、EPS15、SCYL2在内的CME关键基因簇的表达水平显著下调。功能实验证实，下调WASF1是执行该功能的一个核心效应分子：单独敲低WASF1足以模拟TREX1缺失导致的病毒进入障碍，而在TREX1缺失的背景下回补WASF1，则能有效恢复病毒的入侵和复制。由此，研究团队鉴定出一条 “TREX1-WASF1-CME” 的全新轴路，专门调控病毒在肠道细胞中的入侵。进一步的，研究团队利用荧光标记的葡聚糖、转铁蛋白和表皮生长因子进行内吞实验，发现TREX1的缺失或药理学抑制，同样会严重损害肠道细胞对这些物质的摄取能力。这表明，TREX1调控的内吞机器是病毒入侵和营养吸收共用的“分子通道”。

研究的临床关联性进一步体现在对疾病相关TREX1突变体的研究中。与Aicardi-Goutières综合征相关的催化突变体D18N，以及与系统性红斑狼疮相关的突变体A247P和G306A，均无法恢复TREX1缺失细胞的内吞功能、营养吸收能力和病毒易感性。这提示我们，携带这些突变的患者可能不仅遭受免疫系统失调的困扰，其肠道屏障功能和营养稳态也可能存在潜在隐患。基于上述机制，研究团队评估了靶向TREX1的抗病毒策略。他们发现，小分子抑制剂TREX1-IN-1能够高效阻断EV-A71在多种肠道细胞模型和原代肠道上皮细胞中的感染，且不引发免疫反应，展现出良好的宿主靶向抗病毒治疗潜力。

总而言之，魏伟团队此项研究的重要发现在于，将人们对于TREX1的认知从其经典的“免疫守卫者”角色，拓展到了一个全新的“肠道细胞内吞作用调度员”角色。该研究首次在分子层面揭示了病毒入侵与宿主营养吸收在肠道上皮细胞中共享的同一套分子机器及其上游调控机制。这不仅为理解肠道病毒的致病机理提供了新视角，为TREX1突变相关疾病的复杂临床表现提供了新的解释，更重要的是，鉴定出的TREX1-WASF1-CME轴及其抑制剂，为开发广谱、安全的“宿主导向”抗肠道病毒药物奠定了坚实的理论基础。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01383-X