肠道菌群新突破：特定大肠杆菌组合可有效清除耐药菌定植

德国赫尔姆霍茨感染研究中心领导的研究团队在《Nature Communication》发表突破性研究，通过系统性筛选430株人源共生大肠杆菌，发现特定菌株能通过协同营养竞争机制有效清除多重耐药大肠杆菌（MDR-E）的肠道定植。该研究为开发下一代广谱益生菌产品提供了新策略。

耐药菌肠道定植的临床挑战

多重耐药肠杆菌科细菌（MDR-E）的肠道定植是后续感染的重要风险因素，尤其对于大肠杆菌而言，其高基因多样性导致不同菌株间代谢特性差异显著。当前临床使用的益生菌如大肠杆菌Nissle 1917（EcN）对MDR-E的清除效果有限，且存在产生基因毒素colibactin的安全隐患。研究团队另辟蹊径，将目光投向人体内天然的微生物竞争机制，试图利用共生菌株之间的营养竞争来实现去定植目标。

大规模筛选发现高效菌株

从630名健康人群粪便样本中分离出430株共生大肠杆菌，通过体外共培养模型筛选对MDR大肠杆菌（ST617型）具有抑制作用的菌株。结果显示，仅约10%的菌株（43株）能显著抑制耐药菌生长，这些竞争性菌株在系统发育群B1和D中富集。值得注意的是，传统益生菌EcN并未表现出强竞争性。

图1 共生大肠杆菌菌株表现出不同的竞争效应^[1]

动物实验验证去定植效果

在抗生素处理的SPF小鼠模型中，竞争性菌株MR102（D群）展现出卓越的去定植能力：预防性给药可使ST617和ST131（医院感染主要型别）耐药菌在6周内清除率达80%-100%，治疗性给药同样有效。而非竞争性菌株仅能实现40%-60%的清除率。进一步研究发现，MR102的去定植能力依赖于完整肠道菌群的协同作用，其在无菌小鼠中仅能抑制而非清除耐药菌。

图2 特定的共生大肠杆菌菌株能够以预防和治疗的方式使耐多药大肠杆菌去定殖^[1]

机制揭示：营养竞争为核心驱动力

基因组关联分析（GWAS）显示，竞争性菌株富含与代谢和细菌拮抗（如VI型分泌系统）相关的基因。碳水化合物利用谱分析表明，MR102能利用39种碳源中的22种，且在与耐药菌共培养时对D-甘露糖等单糖的竞争占绝对优势。通过构建甘露糖代谢缺陷株（△manA）证实，甘露糖竞争是去定植的关键机制之一。此外，外源补充耐药菌独享的纤维二糖会显著削弱MR102的清除效果。

图3 不同的碳水化合物利用与种内竞争有关^[1]

组合策略扩大抗菌谱

面对不同耐药菌株的代谢多样性，研究团队创新性地提出菌株组合策略。将MR102与代谢谱更广的肺炎克雷伯菌MK01联合使用后，抑菌范围从单菌株的7/19显著提升至16/19，且对顽固的ST167型菌也能实现完全清除。两种菌株在碳源利用上形成完美互补，共同覆盖了耐药菌所需的大部分营养生态位。

总结与展望

该研究突破了传统益生菌开发的局限，通过科学筛选和机制研究，证实了特定共生菌在控制耐药菌定植方面的巨大潜力。这种基于微生物生态学原理的设计思路，不仅为抗感染领域带来了新希望，也标志着微生态治疗从经验性使用向精准化设计的重大转变。随着研究的深入，个性化菌株组合疗法或将成为应对抗生素耐药性挑战的重要武器。

参考文献：

[1] Wende et al., Suppression of gut colonization by multidrug-resistant Escherichia coli clinical isolates through cooperative niche exclusion. Nature communication, 2025, 16: 5426. DOI: 10.1038/s41467-025-61327-7.