兰州大学倪京满团队开发新型抗菌肽攻克细菌性肺炎耐药难题

导 语

细菌性肺炎是全球高发的呼吸道疾病，细菌感染为主要致病因素，耐药菌的出现更是加剧了这一健康威胁。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌等多重耐药菌，已成为临床抗感染治疗的重大挑战。

目前抗菌肽虽被视为对抗耐药菌的潜在候选药物，但天然抗菌肽存在易被蛋白酶降解、细胞毒性较高、抗菌与毒性难以平衡的问题，这些缺陷严重限制了其临床转化应用。同时，传统抗生素单一的作用机制易诱导细菌耐药，急需开发多靶点、低耐药性的新型抗菌药物。

2025 年 11 月 25 日，兰州大学倪京满团队在国际期刊Nature Communications发表题为An antimicrobial peptide as a potential therapy for bacterial pneumonia that alleviates antimicrobial resistance 的研究论文。

该研究设计并合成了一种由 D 型色氨酸 - 精氨酸 - 赖氨酸四重复单元构成的线性抗菌肽 AMP 1003，该肽展现出高稳定性、广谱抗菌活性和低细胞毒性，能通过膜靶向与非膜裂解的多重机制缓解细菌耐药性。在动物模型中，AMP 1003 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌肺炎表现出良好治疗效果，还具备显著的抗炎活性，为细菌性肺炎的治疗提供了新的候选药物。

正 文

研究人员首先针对团队前期开发的 (WRK) 4 抗菌肽易被蛋白酶降解的缺陷，采用 D 型氨基酸替换策略设计并合成了新型抗菌肽 AMP 1003。该肽以 Fmoc 固相合成法制备，经反相高效液相色谱纯化后纯度达 100%，质谱验证其分子量与理论值一致。研究人员通过化学绘图和 ADMETlab 3.0 分析其理化性质，发现 AMP 1003 在 pH7.4 下净电荷为 + 9，疏水性低，水溶性良好，还具备合理的血浆蛋白结合率和体内分布特征。圆二色谱分析显示，该肽在水溶液和膜模拟环境中均呈无序结构，却仍保持高效抗菌活性。

为验证 AMP 1003 的抗菌效能与生物安全性，研究人员开展了一系列体外实验。AMP 1003 对标准株和临床多重耐药株均表现出显著抗菌活性，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为 4-8μM，对肺炎克雷伯菌为 16-128μM，远优于部分传统抗生素。杀菌动力学实验表明，该肽能快速杀灭细菌，效果优于万古霉素和多粘菌素 B。生物相容性检测显示，AMP 1003 的溶血毒性极低，对 BV-2、RAW264.7 和 HK-2 细胞的细胞毒性也显著低于天然抗菌肽，选择性指数符合理想抗菌剂的标准。稳定性实验进一步证实，AMP 1003 能抵抗胰蛋白酶、糜蛋白酶和胃蛋白酶的降解，在生理盐离子和血清环境中仍保持抗菌活性。

研究人员进一步解析了 AMP 1003 的抗菌机制与体内治疗效果。机制研究发现，该肽可通过静电作用结合细菌膜的脂多糖或脂磷壁酸，破坏膜完整性并引发膜去极化，同时能进入细菌内部结合 DNA、诱导活性氧积累、消耗 ATP 并干扰代谢，通过多重机制发挥杀菌作用。转录组分析显示，AMP 1003 能调控细菌膜修复、DNA 损伤响应和能量代谢相关基因。在动物模型中，AMP 1003 显著降低肺炎小鼠肺部的细菌载量，缓解肺组织病理损伤，还能抑制脂多糖诱导的炎症反应，且体内急性毒性实验表明其安全性优于多粘菌素 B。

AMP 1003显示高稳定性

总 结

总的来说，该研究通过合理的结构设计开发出新型抗菌肽 AMP 1003，解决了天然抗菌肽稳定性差、毒性高的问题。该肽不仅具备广谱、高效的抗菌活性，还能通过多靶点机制缓解细菌耐药性，在动物肺炎模型中展现出良好的治疗效果和抗炎活性，同时具有较低的体内毒性。这项研究为抗菌肽的理性设计提供了新思路，AMP 1003作为潜在的细菌性肺炎治疗药物，有望为多重耐药菌感染的临床治疗开辟新路径，也为新型抗菌药物的研发奠定了实验基础。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65449-w