Science Advances最新研究揭示铜绿假单胞菌毒力的关键调控因子CodR响应信号分子胆碱的机制

在慢性肺部感染中，铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是临床上极具挑战性的病原菌。近日，发表在Science Advances的一项研究揭示了一种新型胆碱感应调节因子CodR（Choline-induced regulator），阐明了宿主来源代谢物胆碱（Cho）如何驱动铜绿假单胞菌协调代谢、毒力与抗生素耐受，为细菌感染机制和治疗策略研究提供了全新视角。

胆碱：宿主信号转化为细菌“武器”的关键节点

肺部上皮细胞膜富含磷脂酰胆碱（PC），在感染过程中被细菌分泌的脂肪酶和磷脂酶分解为胆碱（Cho）等代谢物。此前研究已证实，Cho是铜绿假单胞菌在高渗透压环境中维持渗透稳态和能量供应的重要分子，但其与毒力调控之间的直接分子联系尚不清楚。

本研究发现，CodR是一种GcvA型转录调节因子，可直接感应Cho并调控与代谢、毒力和耐药相关的核心基因网络。研究团队证明，CodR结合Cho后激活了pchP（磷酸胆碱磷酸酶）和norA等基因，促进宿主来源PC/Cho的利用。同时，CodR还靶向并调节mexA、pslA和amrZ等关键毒力与耐药调控基因的启动子，实现代谢适应与病原特性之间的精确整合。

CodR：连接代谢与毒力的“总开关”

研究人员利用转录组分析、DNA结合实验（EMSA）和小鼠肺部感染模型发现：CodR 缺失突变体在胆碱存在下表现出显著的毒力缺陷：生物膜形成减少、III 型分泌系统（T3SS）活性下降、铁载体产生受阻；同时，Cho/PC 诱导下的抗生素耐药基因（如mexA）无法有效上调，使细菌对环丙沙星和美罗培南等抗生素更加敏感；在小鼠模型中，codR缺失菌株的肺部定植和致病能力显著降低。这些结果表明，CodR是铜绿假单胞菌利用宿主胆碱信号实现多层次适应的关键调控节点，它整合了代谢信号感应、毒力表达和抗药性应答三大系统。

图1 铜绿假单胞菌毒力的关键调控因子CodR响应信号分子胆碱的机制图 [1]

Cho–CodR 通路：打破感染与耐药协同的新靶点

通过全基因组结合位点分析，研究进一步揭示CodR识别启动子上的保守双基序结构，可直接结合mexA（外排泵复合体）、pslA（多糖合成）和amrZ（毒力调控）等启动子区域，从而实现转录激活。这种“一因多效” 的信号响应机制，使胆碱不仅是代谢底物，更是宿主–病原相互作用中的信号分子。值得注意的是，宿主胆碱或磷脂酰胆碱的存在会显著增强细菌对抗生素的耐受性，而这一过程依赖于CodR的转录激活功能。由此可见，CodR是连接宿主代谢环境与细菌抗药性的关键桥梁，为破坏感染与耐药协同作用提供了潜在的药物靶点。

研究意义

这项研究揭示了一个全新的病原体适应策略：铜绿假单胞菌通过胆碱感应调控网络，在代谢宿主营养的同时激活毒力与抗药性，实现感染持久化。该发现拓宽了我们对细菌代谢调控与病原行为关系的理解，也为针对代谢-毒力联动通路的抗感染新策略提供了理论基础。未来，通过抑制CodR活性或阻断胆碱信号通路，有望削弱铜绿假单胞菌的致病能力与耐药性，为临床治疗提供新的突破口。

参考来源：[1] Song Y, Wu X, Song B, Zhu Z, Dai D, Ma Q, Bao R. A choline-sensing regulator coordinates metabolic adaptation and pathogenesis in Pseudomonas aeruginosa pulmonary infections. Sci Adv. 2025 Oct 17;11(42):eadz1415. doi: 10.1126/sciadv.adz1415.