tau蛋白也具有抗微生物免疫活性，能够直接结合并中和HSV-1

在阿尔茨海默病（AD）的病理机制假说中，近年来新增了一种“抗微生物保护假说”，这主要是由于有研究发现，AD的核心病理蛋白之一，β淀粉样蛋白（Aβ）是一种抗微生物肽，在体内和体外模型中均表现出捕获、杀灭或中和细菌、真菌和病毒感染的能力。

这一假说认为，Aβ并非源自Aβ前体蛋白（APP）的副产物，而是作为一种在生理上具有意义的抗微生物肽进化而来，尤其在脑内的先天免疫系统中发挥作用。

Tau蛋白具有许多与Aβ相似的特征和性质，因此，tau也可能作为抗微生物肽发挥作用。在AD中，tau磷酸化由Aβ斑块诱导，这表明tau可能在微生物免疫防御中发挥第三层作用，尤其针对那些能够逃避Aβ抗微生物作用的病原体。这一点在单纯疱疹病毒1（HSV-1）中最为明显，它能够沿着由tau稳定的微管进行逆行轴突运输，从而绕过细胞外免疫网络。

微管稳态失调导致的磷酸化tau聚集可形成神经原纤维缠结（NFT），既往研究也发现多种病原体感染可在体外促进总tau或磷酸化tau（p-tau）水平升高。

为了验证这个猜测，麻省总医院神经退行性疾病研究所的研究团队开展了一项研究，他们发现，tau在神经元中会因病毒感染而发生过度磷酸化，并且能够通过直接结合病毒衣壳来中和HSV-1的感染力。研究结果显示，tau的病理性特征，包括过度磷酸化、微管稳态失调和聚集是抗病毒反应的一部分，其中tau作为脑内先天免疫系统的宿主防御蛋白发挥作用。

研究结果发表在了《自然·神经科学》杂志上[1]。

为了测试tau的潜在抗病毒特性，研究人员首先在体外用p-tau处理人类神经元，再感染荧光标记的HSV-1。结果显示，p-tau显著降低了感染率和病毒斑块数量，以及斑块的生长速度和面积，抑制效果呈浓度依赖性，在1.25 μg/mL时达到统计学显著，非磷酸化的tau则没有抗病毒作用。

HSV-1是一种包膜病毒，在感染过程中会将其脂质双分子层与宿主细胞融合，帮助衣壳进入。研究人员发现，p-tau与病毒衣壳的结合力显著高于完整病毒颗粒，其中2N4R p-tau（tau的全长形式）结合力最强。

二者结合后，能够观察到HSV-1衣壳诱导tau形成纤维状聚集，并将多个病毒颗粒黏合在一起。在感染的神经元核内，也观察到p-tau与病毒衣壳的共定位。

此前的研究显示，HISV-1感染的小鼠神经元或人类神经母细胞瘤细胞中，高度磷酸化的tau水平增加，这被解释为病毒感染的异常副产物。为了了解HSV-1感染对tau的细胞分布的影响，研究人员通过3D培养发现，感染后，神经元的突起和胞体中p-tau 聚集都显著增加，p-tau和总tau的不溶性成分比例升高，可溶性成分比例下降，并且没有观察到细胞死亡。

这表明，HSV-1感染后，p-tau可能被排出胞外。在培养基中，研究人员观察到p-tau和总tau增加，而感染细胞邻近的未感染细胞中p-tau水平升高，并且与未感染细胞附近的病毒载量之间存在强相关性，而总p-tau水平没有变化。这表明，p-tau可能出于增强抗病毒防御，在细胞间转移。

进一步的培养实验显示，未感染细胞能够内吞来自感染细胞的p-tau，从而升高自身的p-tau水平。使用tau磷酸化抑制剂处理时，病毒感染增加，证实了p-tau的抗病毒作用。但这些p-tau没有触发干扰素-γ（IFN-γ）炎症反应，抗IFN-γ抗体处理也没有加重感染，因此，p-tau的细胞间传播和对临近细胞抗病毒的促进不依赖于经典炎症通路。

最后，小胶质细胞在中枢神经系统对HSV-1感染反应至关重要，近年来的研究也显示，小胶质细胞可能促进致病性tau的传播，它们内吞tau聚集物，但不能完全消化，然后排出含有tau“种子”的外泌体。

为了研究tau、HSV-1与小胶质细胞之间的相互作用，研究人员在神经元/星形胶质细胞的3D培养基中加入由诱导性多能干细胞分化得到的小胶质细胞，然后用HSV-1处理。在感染24小时后，研究人员观察到了小胶质细胞中p-tau与HSV-1的共定位，而未感染的对照组中则没有，为小胶质细胞对p-tau/HSV-1复合物的内吞作用提供了一些佐证。

综上所述，这项研究“重新定义”了tau的角色，提出“tau病理”实际上可能是抗病毒防御机制的一部分，tau具备抗微生物肽的特性，能够直接结合并中和HSV-1。这提示研究人员，AD的治疗策略不能仅仅聚焦于清除Aβ或tau，而应考虑它们的免疫防御功能。

未来的研究还需要明确，tau和Aβ的抗微生物作用是否也适用于其他病原体，以及如何在保留其防御功能的同时避免病理性聚集等。

参考文献：

[1] Eimer, W.A., Rodriguez, A.S., DeFao, M.T. et al. Phosphorylated tau exhibits antimicrobial activity capable of neutralizing herpes simplex virus 1 infectivity in human neurons. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-02157-0