Iannacone团队揭示乙肝治疗的共信号受体调控新靶点

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染易进展为肝硬化和肝癌，CD8+T 细胞功能障碍是病毒持续存在的关键。现有免疫检查点抑制剂在乙肝治疗中效果有限，共信号受体调控成为改善 T 细胞功能的潜在方向，但具体机制尚未明确。

肝细胞启动的 HBV 特异性 CD8+T 细胞功能障碍的共信号受体表达特征不明，OX40 和 4-1BB 等共刺激受体的调控作用及在慢性感染期的有效性缺乏系统验证，亟需明确关键靶点以指导乙肝免疫治疗研发。

2024 年 7 月 25 日，意大利圣拉斐尔生命健康大学 Matteo Iannacone 团队在国际顶尖学术期刊 Cell 发表题为 Therapeutic potential of co-signaling receptor modulation in hepatitis B 的研究论文。

该研究发现肝细胞启动会诱导 HBV 特异性 CD8+T 细胞上调多种共信号受体，免疫检查点抑制剂无法重振其功能，而 OX40 和 4-1BB 激动剂可将其转化为抗病毒效应细胞。4-1BB 激动剂是慢性乙肝中重振功能障碍 CD8+T 细胞的最具潜力策略，在慢性抗原刺激下仅 4-1BB 仍有效，且能在 HBeAg + 慢性乙肝患者中增强 CD8+T 细胞活性。这些发现为慢性乙肝的免疫治疗提供了新的分子靶点和实验依据。

正 文

研究人员首先解析了肝细胞启动的 HBV 特异性 CD8+T 细胞的共信号受体表达图谱。他们将 naive Cor93 CD8+T 细胞（识别 HBV 核心蛋白表位）过继转移到 HBV 转基因小鼠体内，通过 bulk RNA-seq、单细胞 RNA-seq 和流式细胞术分析，发现 T 细胞在肝细胞启动后选择性上调共抑制受体（PD-1、CTLA-4、LAG-3）和共刺激受体（OX40、4-1BB、ICOS）。其中 4-1BB 表达持续至第 14 天，而 OX40 和 ICOS 仅在部分细胞中短暂表达。

为验证共信号受体的调控效果，研究人员开展体内功能实验。他们给 HBV 转基因小鼠注射 PD-1、LAG-3、CTLA-4 阻断剂，发现这些免疫检查点抑制剂对 CD8+T 细胞的增殖、IFN-γ 产生及抗病毒活性无明显提升。而 OX40 和 4-1BB 激动剂能显著扩增肝内 CD8+T 细胞，增强其细胞毒性，有效抑制 HBV 复制并减少肝内 HBcAg 表达。进一步在慢性感染模型中（转移后 28 天），仅 4-1BB 激动剂仍能有效重振 T 细胞功能，因 OX40 仅在功能障碍干细胞样亚群（Dys-TSL）表达，而 4-1BB 在所有功能障碍亚群中均有表达。

研究人员进一步分析功能障碍 CD8+T 细胞的异质性及 4-1BB 激动剂的作用机制。通过单细胞测序，鉴定出三个亚群：Dys-TSL、Dys-TRM1 和 Dys-TRM2，它们均表达 4-1BB，且具有独特的转录特征。4-1BB 激动剂可促进所有亚群产生 IFN-γ、颗粒酶 A 等效应分子，增强增殖能力，其机制与提升效应分子表达和激活生存增殖信号相关。在 HBeAg + 慢性乙肝患者的 PBMC 中，4-1BB 配体（4-1BBL）能显著增强 HBV 特异性 CD8+T 细胞的 IFN-γ、TNF-α 产生及 CD107a 脱颗粒，效果优于 OX40L 和 PD-1 阻断剂。

HBV 特异性功能失调CD8+ T细胞的免疫共信号传导图谱揭示治疗干预靶点

总 结

总的来说，该研究系统描绘了肝细胞启动的 HBV 特异性 CD8+T 细胞的共信号受体图谱，揭示其异质性功能障碍亚群的特征，明确免疫检查点抑制剂的局限性，证实 OX40 和 4-1BB 激动剂的调控作用，且慢性感染期仅 4-1BB 激动剂有效，在患者样本中验证了 4-1BB 的治疗潜力。

该研究打破了对乙肝中 T 细胞功能障碍的传统认知，阐明共信号受体调控的关键靶点，为慢性乙肝的免疫治疗提供了全新策略，也为相关病毒性疾病的 T 细胞功能重振研究提供了新范式。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.038