《Cell》新发现的分子可能会改变对抗致命真菌的游戏规则

真菌感染每年夺去数百万人的生命，而现代医学正在努力跟上这一步伐。但是麦克马斯特大学的研究人员已经发现了一种分子，这种分子可能有助于扭转这种趋势——丁醇a是一种化合物，它的目标是一种致命的、引起疾病的真菌——新型隐球菌。

真菌感染每年夺去数百万人的生命，而现代医学正在努力跟上这一步伐。但是，麦克马斯特大学的研究人员已经发现了一种分子，它可能有助于扭转这一趋势——丁醇 A，一种针对一种致命的、引起疾病的真菌——新型隐球菌——的化合物。

隐球菌引起的感染是非常危险的。这种病原体可以引起类似肺炎的症状，众所周知，它具有抗药性，经常袭击免疫系统较弱的人，比如癌症患者或艾滋病病毒感染者。同样的道理也适用于其他真菌病原体，如耳念珠菌或烟曲霉——这两种真菌都和隐球菌一样，被世界卫生组织列为“优先病原体”。

尽管存在这种威胁，但医生对真菌感染只有三种治疗选择。

“金标准”是一种叫做两性霉素的药物——尽管麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学系的教授格里·赖特开玩笑说，这种药物通常被称为“两性霉素”，因为它对人体有主要的毒副作用。

“真菌细胞很像人类细胞，所以伤害它们的药物往往也会伤害我们。这就是为什么患者的选择如此之少。”麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学系教授——格里·赖特说。

另外两种可用的抗真菌药物——唑类和棘白菌素——治疗效果要差得多，尤其是对隐球菌。赖特说，唑类药物只是阻止真菌生长，而不是直接杀死它们，而隐球菌和其他真菌已经对棘白菌素产生了完全的抗药性，使它们完全无效。

因此，在抗真菌药物管道停滞不前、已获批准的药物种类有限、耐药性不断上升的情况下，科学家们现在把赌注押在一种名为“佐剂”的东西上，希望它能解决日益严重的健康威胁。

作为 Michael G. DeGroote 传染病研究所（IIDR）的成员，赖特解释说：“佐剂是一种辅助分子，它实际上并不像药物那样杀死病原体，而是使它们对现有药物非常敏感。”

为了寻找可能使隐球菌对现有抗真菌药物更敏感的佐剂，赖特的实验室筛选了麦克马斯特的大量化学收藏品，以寻找候选分子。

很快，他的团队发现了一种“热门药物”：丁醇 A，这是一种由某些链霉菌细菌产生的已知但此前研究不足的分子。研究人员发现，这种分子可以与棘白菌素药物协同作用，杀死单独使用药物无法杀死的真菌。

但他们不知道它是如何工作的，也几乎懒得去弄清楚。

赖特说：“这种分子是在 20 世纪 90 年代初首次发现的，从那以后就没有人真正研究过它。所以，当它出现在我们的筛选中时，我的第一反应是走开。我想，‘这是一种已知的化合物，它看起来有点像两性霉素，只是另一种有毒分子——不值得我们浪费时间。’”

但他认为是博士后Xuefei Chen的决心改变了他的想法。

“早期，这种分子的活性似乎相当好，”在赖特实验室工作的Chen说，“我觉得，哪怕有一点点机会，它能让一整类抗真菌药物复活，我们都必须去探索。”

经过赖特所说的“艰苦的侦查和侦查工作”，研究小组在Chen的带领下揭示了这种佐剂的确切工作原理。

Chen发现，丁醇 A 就像一个塞子，堵塞了一种重要的蛋白质复合物，这是隐球菌的“关键任务”——“当它被堵塞时，一切都乱了套，”赖特说。这种干扰使真菌对它曾经抵抗的药物完全脆弱。

与麦克马斯特大学布莱恩·库姆斯教授（也是 IIDR 的成员）实验室的研究人员合作，研究小组已经证明丁醇 A 在念珠菌中也有类似的作用，这使它具有广泛的临床潜力。

赖特说，最近发表在著名杂志《细胞》上的这些发现，是经过十多年的研究才得出的。

他指出：“第一次让我们注意到丁醇 A 的筛选发生在 2014 年。11 年多过去了，几乎完全归功于Chen，我们已经确定了一个合法的候选药物和一个全新的靶点，可以与其他新药一起攻击。”

这一发现标志着赖特实验室在过去一年中发现的第二种抗真菌化合物和第三种新的抗微生物药物。

参考文献

Butyrolactol A enhances caspofungin efficacy via flippase inhibition in drug-resistant fungi