通过改造灭活细菌突破生物膜屏障，实现精准投药与长效免疫

在人类感染中普遍存在的细菌生物膜由于有限的药物渗透性和耐药性而成为有效抗菌治疗的主要障碍。

2026年1月16日，美国哈佛医学院陶伟、中国科学院上海硅酸盐研究所林翰、香港城市大学Ge Min共同通讯在Nature Biomedical Engineering（IF=26.7）在线发表题为“Chemically modified and inactivated bacteria enable intra-biofilm drug delivery and long-term immunity against implant infections”的研究论文。该研究利用化学修饰和灭活的细菌成功实现生物膜内药物递送和针对植入物感染的长期免疫。该研究提出了一种受感受态细菌诱导启发的微生物修饰策略。在感受态细菌的制备过程中，冷的低渗氯化钙(CaCl2)溶液可以增强细菌细胞壁的通透性，从而增加摄取外源DNA的能力。这种策略提供了一种智能工具，用于重新利用细菌进行生物膜内递送。从概念上说明了证实使用tricker细菌可进行生物膜内药物递送和生物膜靶向免疫治疗。

已知临床植入物感染中的细菌生活在被称为生物膜的单物种或多物种微生物群落中，这使得细菌对抗生素的耐药性比浮游生物引起的感染高1000倍。生物膜中的细胞外聚合物质抑制抗生素渗透，形成酸性和低氧微环境。此外，生物膜可以避免Toll样受体识别，并使巨噬细胞偏向免疫抑制表型，导致抗菌反应受损。近年来已经开发了各种抗生物膜药物和纳米颗粒，但是它们中的大多数都不能在临床环境中治愈生物膜感染。抗生膜药物仅覆盖很窄范围的微生物物种，并且它们的渗透效力受到不同生物被膜物种间生物被膜的高度可变结构成分的阻碍。尽管一些抗菌膜纳米颗粒可以产生有害物质，如活性氧，以实现广谱抗菌效果，但生物安全问题可能会极大地限制其临床应用。

骨科手术中使用的植入物为血源性细菌提供了一个首选的栖息地，循环细菌可能会在设备中扎根并产生生物膜5。在生物膜生命周期的生长和积累阶段，植入物上的聚集细菌群落通过增殖并吸引邻近细胞而扩展。此外，生物膜中细菌细胞的受控死亡构成生物膜发展的重要部分。生物膜中死亡细菌的自溶释放细菌基因组DNA，为细胞间粘附和生物膜稳定性提供功能性营养。

tricker细菌将抗生素输送到生物膜中并影响抗菌免疫反应（图源自Nature Biomedical Engineering ）

研究人员假设，导致植入物感染的细菌可以被设计为智能和生物活性的药物载体，以欺骗生物膜进行生物膜内药物递送。目前的细菌合成生物学工具适用于小范围的细菌，如沙门氏菌、乳酸杆菌和大肠杆菌，但由于严格限制系统的存在，临床相关菌株的遗传操作在很大程度上被禁止。考虑到感染植入物的细菌的多样性，迫切需要一种不依赖于生物膜物种的细菌修饰方法。

在这里，研究人员介绍了一种“用细菌欺骗细菌”的策略，这种策略使用经过氯化钙处理和抗生素加载的细菌，然后进行紫外线灭活。这些经过修饰的细菌选择性地整合到同一物种的生物膜中，实现了由局部pH和过氧化氢触发的靶向生物膜内药物释放。物种特异性整合是必不可少的，因为错配菌株由于表面粘附素和蛋白质谱的差异而表现出空间分离。该策略对多种微生物生物膜是有效的，并且在处理由金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌形成的生物膜中表现出功效。它还通过诱导生物膜衍生的L-精氨酸的释放，增强免疫反应，从而重振生物膜相关的巨噬细胞。使用皮下和骨植入物感染模型的体内研究显示，与用抗生素治疗的动物相比，用改良细菌治疗的动物具有更强的生物膜根除和更长期的免疫力，包括对再次感染的抗性。这种方法可适用于修饰来自患者的感染相关细菌，用于个性化生物膜内药物递送。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01600-8