《自然》子刊：不仅仅是肠道共生菌，肠道细菌如何控制免疫反应

人类肠道中的细菌可以直接将蛋白质输送到人体细胞，从而积极影响免疫反应。由亥姆霍兹慕尼黑研究所的研究人员牵头，路德维希-马克西米利安大学（LMU）、艾克斯-马赛大学、法国国家健康与医学研究院（Inserm）以及国际合作伙伴共同参与的研究团队，发现了肠道细菌与人体细胞之间这种此前未知的通讯机制。该研究结果揭示了肠道微生物群影响人体的一种新方式，并可能有助于解释肠道菌群变化如何导致克罗恩病等炎症性疾病。

尽管人类肠道微生物群长期以来一直与免疫、代谢和炎症性疾病有关，但大多数证据都是相关性的，而这些联系背后的分子机制仍很大程度上未被探索。

“我们的目标是更好地描述肠道细菌如何影响人类生物学的一些潜在过程，”该研究的第一作者Veronika Young和Bushra Dohai说。“通过系统地绘制细菌细胞和人类细胞之间直接的蛋白质-蛋白质相互作用图谱，我们现在可以提出这些关联背后的分子机制。”

健康肠道细菌中的蛋白质注射系统

这项研究表明，许多无害的日常肠道细菌都拥有III型分泌系统——一种微小的、类似注射器的结构，可以将细菌蛋白直接注入人体细胞。此前，人们一直认为这种系统只存在于沙门氏菌等致病菌中。

“这从根本上改变了我们对共生细菌的看法，它表明，这些非致病性细菌不仅仅是被动的寄居者，它们还可以通过将自身的蛋白质注入人体细胞来主动操控人体细胞。”

绘制细菌与人类细胞交流的图谱

为了解这些细菌蛋白在人体细胞中的作用，研究人员绘制了细菌效应蛋白与人体蛋白之间超过一千种相互作用图谱，构建了一个大规模的相互作用网络。分析表明，细菌蛋白优先靶向参与免疫调节和代谢的人体通路。进一步的实验室实验证实，这些蛋白能够调节关键的免疫信号通路，包括NF-κB和细胞因子反应。细胞因子是信号分子，有助于协调免疫系统，防止过度反应导致自身免疫性疾病。例如，抑制肿瘤坏死因子（TNF）的活性是治疗克罗恩病（一种肠道自身免疫性疾病）的常用方法。

与炎症性肠病相关的因素

研究人员还发现，编码这些细菌效应蛋白的基因在克罗恩病患者的肠道微生物群中富集。这表明，肠道细菌直接向人体细胞输送蛋白质可能导致慢性肠道炎症，并为先前观察到的微生物群与疾病之间的联系提供了一种潜在的机制解释。

微生物组-宿主相互作用的新视角

这项研究通过识别肠道细菌与人体免疫系统之间此前未被发现的分子层，加深了我们对微生物组如何影响人体细胞的理解，并将研究重点从相关性转向因果关系。此外，它还提出了一些引人入胜的问题，例如这些注射系统最初是为了致病目的而进化出来的，还是它们最初是为了支持共生关系，后来才被病原体利用。

未来的研究将旨在确定单个细菌效应因子与宿主之间的相互作用如何在特定组织和疾病环境中发挥作用，目标是将这些见解转化为更精确的疾病预防和治疗策略。

参考文献

Effector–host interactome map links type III secretion systems in healthy gut microbiomes to immune modulation