里贾纳大学Babu团队绘制新冠病毒及变异株与人蛋白互作全景图

新冠病毒（SARS-CoV-2）及其变异株通过与人类蛋白相互作用（PPIs）调控宿主细胞过程，是致病和免疫逃逸的核心机制。解析不同器官、体液中病毒与宿主的互作差异，对开发广谱抗病毒药物至关重要。

现有研究多聚焦单一细胞模型或外周血，缺乏对多器官、多变异株的系统分析，且新冠病毒非结构蛋白（如NSP3）的具体致病机制及变异株互作差异尚未完全阐明。同时，针对病毒-宿主互作的靶向药物开发仍需更全面的分子靶点图谱支撑，这些缺口制约了对新冠病理机制的深入理解和治疗策略优化。

2025年7月1日，加拿大里贾纳大学Mohan Babu团队在国际顶尖学术期刊Nature Communications上发表了题为Human protein interaction networks of ancestral and variant SARS-CoV-2 in organ-specific cells and bodily fluids的研究论文。

该研究通过亲和纯化-质谱（AP-MS）和共分馏-质谱（CF-MS）技术，系统绘制了 ancestral新冠病毒及4种变异株（Alpha、Beta、Delta、Lambda）与8种器官/免疫细胞及新冠患者唾液中的蛋白互作网络。发现NSP3可分泌并结合纤维蛋白原诱导凝血异常，同时通过去ISG化修饰IFIT5逃逸先天免疫，基于深度学习设计的肽抑制剂可阻断病毒复制并恢复异常互作。这些发现揭示了新冠病毒致病的分子机制，为开发广谱抗病毒疗法提供了关键靶点和候选药物。

正 文

研究人员首先构建了覆盖多器官和免疫细胞的新冠病毒-人蛋白互作网络，通过在8种细胞系（代表肝、肺、肾等5种器官及免疫细胞）中表达29种ancestral新冠病毒蛋白和4种变异株刺突蛋白（S蛋白），进行639次亲和纯化，结合质谱鉴定和机器学习筛选，获得4158个高置信度互作关系，涉及1774个人类蛋白。这些互作具有器官特异性，54%的互作在多种细胞系中共享，25%为单一器官特有，其中肝细胞系（Huh-7）的器官特异性互作占比最高（54%）。功能富集分析显示，病毒蛋白主要靶向内质网-高尔基体转运、mRNA翻译等宿主通路，且与SARS-CoV-1的互作重叠度最高，证实了冠状病毒致病机制的保守性。

为解析变异株的互作差异，研究团队对比了ancestral病毒与Alpha、Beta、Delta、Lambda变异株S蛋白的互作特征，发现25%的互作在不同毒株间共享，47%为毒株特异性。变异株S蛋白与宿主RNA加工相关蛋白（如RNP复合物、剪接体亚基）的互作存在显著差异，且定位模式因突变而异，如Beta变异株S蛋白在高尔基体的富集程度高于ancestral病毒。通过CF-MS分析新冠患者唾液样本，进一步验证了病毒感染会重塑宿主互作网络， Ancestral病毒与变异株诱导的宿主PPIs差异主要集中在免疫球蛋白κ可变簇、触珠蛋白-血红蛋白复合物等通路，提示变异株可能通过调控不同免疫相关互作增强适应性。

在机制解析和药物开发方面，研究发现非结构蛋白NSP3是关键致病因子：一方面，NSP3含分泌信号肽，可分泌至细胞外并结合纤维蛋白原（FGA、FGB、FGG），诱导异常凝血，且在新冠患者唾液和血浆中均验证了该互作；另一方面，NSP3通过去ISG化修饰IFIT5（关键赖氨酸位点K197、K206），抑制IRF3和NF-κB通路激活，阻断I型干扰素产生，帮助病毒逃逸先天免疫。基于深度学习设计的3种靶向S蛋白RBD的肽抑制剂（AVP1-3），能高效阻断ancestral病毒及变异株（Alpha、Beta、Delta等）与ACE2的结合，在肝细胞中抑制病毒复制达54%-95%，并恢复病毒诱导的宿主互作异常。这些抑制剂无细胞毒性，且能降低促炎因子表达，展现出良好的治疗潜力。

基于亲和纯化质谱技术揭示SARS-CoV-2与宿主器官及免疫细胞的特异性相互作用

总 结

总的来说，该研究通过多技术整合，构建了首个覆盖多器官、多变异株、多体液的新冠病毒-人蛋白互作全景图，鉴定了4158个高置信度互作关系，揭示了NSP3诱导凝血异常和免疫逃逸的双重机制，明确了变异株互作的器官特异性和通路偏好性差异。基于互作网络开发的肽抑制剂，能有效阻断病毒入侵并修复异常互作，为靶向病毒-宿主互作的治疗策略提供了直接支撑。

该研究首次系统阐明了新冠病毒及变异株在不同生理场景下的互作特征，填补了多器官、多变异株互作研究的空白，为理解新冠病理机制提供了全新视角。鉴定的NSP3等关键靶点和肽抑制剂，为开发广谱抗病毒药物奠定了基础，同时建立的互作数据库为全球研究者提供了宝贵资源，助力新冠及潜在新发冠状病毒的研究与防控。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-60949-1