在乙型肝炎病毒cccDNA转录调控机制研究中取得新进展

我国仍有大量慢性乙型肝炎患者和病毒携带者，乙型肝炎病毒（HBV）感染后在细胞核形成共价闭合环状DNA（cccDNA），cccDNA的长期维持和难以清除是抗病毒治疗无法根治慢乙肝的根本原因。对cccDNA维持机制的研究是开发沉默或清除cccDNA全新疗法的基础。

2026年2月10日，中国科学院武汉病毒研究所裴荣娟/陈新文团队联合广州国家实验室范小英团队在学术期刊Nucleic Acids Research上发表了题为“Chromatin remodeler BAF maintains HBV cccDNA transcriptional competence and represents a therapeutic target”的研究论文，探讨了BAF复合物对cccDNA的转录调控机制。

研究利用邻近标记技术（TurboID-dCas9）筛选和鉴定在cccDNA的CP启动子区结合的宿主蛋白，发现BAF复合物（SWI/SNF复合物）的支架亚基SMARCC2在转录水平参与调控HBV感染复制。在多种HBV感染、复制模型中证实干扰SMARCC2表达抑制HBV cccDNA的转录活性，进而发现针对BAF复合物酶活亚基SMARCA2/4的抑制剂和降解剂均抑制 cccDNA的转录活性。

BAF复合物是一类染色质重塑复合物，通过改变核小体结构调控染色质可及性。研究进而利用染色质免疫共沉淀（ChIP-seq）、DNA-pulldown、ATAC-seq等实验揭示BAF复合物促进病毒转录的分子机制。发现SMARCC2结合cccDNA的增强子-启动子区，并降低该区域核小体水平。干扰BAF复合物导致cccDNA的组蛋白乙酰化修饰降低、SMC5/6复合物的结合增强、RNA聚合酶II和转录因子（HNF4A）结合降低。这些结果提示BAF复合物通过维持cccDNA特定区域（CP区）的核小体缺失状态而增强该区域的可及性，有利于转录因子、转录起始复合物的结合。

在HBV感染的肝人源化小鼠中证实BAF复合物酶活抑制剂降低HBV的复制水平，血清HBV DNA和肝内HBV RNA均明显降低，但肝内cccDNA的水平未受到明显抑制，进一步说明抑制BAF复合物导致cccDNA的表观沉默，提示BAF复合物作为功能性治愈靶点的可能性。

BAF复合体调控cccDNA转录的机制

论文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkag073