Cell | 武汉大学严欢团队揭示 MERS 相关冠状病毒 ACE2 利用新机制

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来源：优在生物

2026-02-26 11:30:33

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核心提示：血管紧张素转换酶 2（ACE2）是多种冠状病毒的共用受体，包括 SARS-CoV-2 和 MERS 相关冠状病毒（MERSr-CoV）。

血管紧张素转换酶 2（ACE2）是多种冠状病毒的共用受体，包括 SARS-CoV-2 和 MERS 相关冠状病毒（MERSr-CoV）。不同冠状病毒的受体结合域（RBD）结构差异显著，但其趋同进化获取 ACE2 利用能力的机制仍不明确。

现有研究发现部分 MERSr-CoV 可通过 ACE2 入侵宿主，但对其受体结合模式和宿主 tropism 决定因素的认识有限。欧洲蝙蝠来源的 MERSr-CoV 是否利用 ACE2、结合方式如何，以及是否存在物种传播屏障等关键问题尚未解决，限制了对这类病毒跨物种传播风险的评估。

2025 年 3 月 20 日，武汉大学严欢团队联合美国华盛顿大学 David Veesler 团队、中国科学院武汉病毒研究所邓增钦团队、广州国家实验室石正丽团队在国际期刊 Cell 上发表了题为 Multiple independent acquisitions of ACE2 usage in MERS-related coronaviruses 的研究论文。

该研究发现两种欧洲蝙蝠 MERSr-CoV（MOW15-22 和 PnNL2018B）以独特模式结合 ACE2，其结合位点与已知冠状病毒相距超 45Å。研究明确ACE2 N432 糖基化是限制病毒跨物种传播的关键屏障，并成功设计出高效中和病毒的 ACE2 突变体。这些发现揭示了 MERSr-CoV 趋同利用 ACE2 的进化策略，为病毒监测和抗病毒药物开发提供了重要依据。

正文

研究人员首先对欧洲蝙蝠来源的 MOW15-22 和 PnNL2018B 病毒进行了系统分析。通过序列比对和进化树构建，发现这两种病毒与已知 MERSr-CoV 的 RBD 序列同源性仅 31%-36%，且存在独特的插入序列和二硫键结构。功能实验表明，它们能利用蝙蝠 ACE2 而非 DPP4 作为受体，其中 MOW15-22 可识别多种蝙蝠 ACE2，而 PnNL2018B 仅高效结合其宿主 Pipistrellus nathusii 的 ACE2。生物层干涉法（BLI）验证显示，二聚体蝙蝠ACE2 与 MOW15-22 RBD 的结合亲和力达 12.8 nM，而与人类 ACE2 无明显相互作用，提示存在严格的物种限制性。

为解析受体结合机制，研究人员利用冷冻电镜技术解析了病毒 RBD 与 ACE2 复合物的三维结构。结果显示，MOW15-22 和 PnNL2018B 的 RBD 通过两个独特的延伸区域与 ACE2 结合，识别位点位于 ACE2 肽酶结构域的糖基化 - free 区域，与 SARS-CoV-2、NL63 等已知病毒的结合位点相距超 45Å。这种全新结合模式依赖盐桥、氢键和疏水作用的多重协同，其中 ACE2 的 K286、Y430 等残基是关键相互作用位点。为验证宿主tropism 决定因素，研究人员对 105 种哺乳动物 ACE2 进行功能筛选，发现 N432 糖基化可显著抑制病毒结合，而去除该糖基化并优化关键残基后，人类 ACE2 可支持病毒入侵。

进一步研究表明，MOW15-22 和 PnNL2018B 的 S 蛋白无 furin 切割位点，依赖内体蛋白酶激活，其入侵过程可被内体酸化抑制剂、TMPRSS2 抑制剂及靶向 S2 亚基的广谱中和抗体阻断。基于结构设计的 P.nat.M2 ACE2 突变体，通过替换关键结构域并引入 Q598L 突变，中和病毒的 IC50 达 19.22 ng/mL，显著优于野生型 ACE2。此外，重组病毒实验证实，N432 糖基化缺失结合 E589K 等突变可增强病毒对人类 ACE2 的利用能力，提示病毒可能通过积累突变突破物种屏障。