张政等揭示乙肝病毒HBsAg特异性单克隆抗体特征及作用机制

浆母细胞衍生的HBV表面抗原(HBsAg)特异性单克隆抗体(mAb)和结合天然HBsAg的结构基础知之甚少。

2026年2月9日，南方科技大学张政、鞠斌、廖茂富、武汉大学夏宇尘共同通讯在GUT（IF=26.2）在线发表题为“Characterisation of plasmablast-derived HBsAg-specific antibody and its structural basis for binding to native HBsAg dimer”的研究论文。该研究阐明了乙肝疫苗接种者浆母细胞来源的HBsAg特异性单克隆抗体的分子特征和抗病毒活性，为乙肝抗体药物的研发提供了候选；SY-23-Fab与HBsAg-dimer的结合模型揭示了抗体-抗原分子的相互作用机制，也为下一代疫苗的设计提供了重要的参考。

HBV表面抗原(HBsAg)是乙肝疫苗的主要成分，它可以诱导针对乙肝病毒的保护性抗体反应。尽管循环中的HBsAg特异性抗体(HBsAb)滴度会随着时间的推移而降低，但免疫记忆会在接种疫苗后持续多年。在再次暴露于相同的刺激时，HBsAg特异性记忆B细胞(MBCs)可以迅速分化为成浆细胞，然后在大约7天内进行强劲的克隆扩增和分泌抗体。因此， 这些源自增生性成浆细胞的HBsAg特异性单克隆抗体(mAbs)应该是对抗包括HBV在内的潜在病原体感染的最前沿抗体，更好地反映了HBV疫苗接种者的抗病毒能力。 

并不是所有的HBsAg特异性MBC都能被有效激活，例如非典型MBC，它们高度表达抑制性受体并且分化有缺陷，表明召回抗体反应的复杂性和多样性。需要回答的一个主要问题是，在抗体召回阶段，浆母细胞衍生的抗HBsAg单克隆抗体的哪些具体特征将促进HBV疫苗加强策略的发展。有研究报告称，一些人抗HBsAg单克隆抗体可以从成浆细胞中分离出来，但这类单克隆抗体的详细特征和功能仍知之甚少。关于这些单克隆抗体如何结合HBsAg或它们在体外和体内的抗病毒能力知之甚少。

机理模式图（图源自GUT）

在该研究中，研究人员从先前接种过乙型肝炎疫苗的个体的外周血浆母细胞中分离出92株HBsAg特异性单克隆抗体，以对抗体遗传特征、克隆扩增、结合能力、中和活性、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)和对不同基因型HBsAg的交叉反应性进行综合分析。两种代表性的单克隆抗体SY-4和SY-23在HBV携带小鼠模型中显示出降低循环HBsAg、HBV DNA和HBV前基因组RNA (pgRNA)的有效能力。在这里，研究人员确定了一个有代表性的有效单克隆抗体(SY-23)的cryo-EM结构，该单克隆抗体与从酵母来源的HBsAg颗粒中提取的二聚体HBsAg结合，这代表了该领域的一个重要进展。

前所未有的HBsAg and的结构细节及其与SY-23结合的构象表位清晰呈现。一些分子间二硫键和疏水相互作用是形成二聚HBsAg的主要原因。此外，优化的抗原结合(Fab)结合的HBsAg片段的结构解析工作流程将加速通过识别构象或线性表位的抗体进行的HBV中和的机理研究。这些发现加深了人们对回忆性抗HBsAg单克隆抗体的遗传和功能特征以及它们如何与天然HBsAg的AGL结合的理解。

参考消息：

https://gut.bmj.com/content/early/2026/02/09/gutjnl-2025-336641