野生骆驼体内藏有对抗MERS的超级纳米抗体

阿拉伯半岛和非洲的野生单峰骆驼体内携带针对中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的抗体已有数十年历史，早于该病毒向人类的跨物种传播。然而，这些抗体的效价、特异性及结构特征仍不甚明确。

2026年2月9日, 清华大学张林琦，王新泉和突尼斯埃尔曼纳尔大学Balkiss Bouhaouala-Zahar共同通讯在PNAS 在线发表题为“Decoding antibody response to MERS-CoV in wild dromedary camels”的研究论文。该研究对来自MERS-CoV流行区突尼斯的自然感染野生单峰骆驼的抗体应答进行了表征。九峰骆驼的血浆抗体显示出不同的中和活性，且总体上随年龄增长而增强；这些抗体主要为自身抗体，对SARS-CoV-1或SARS-CoV-2的交叉反应性极低。作者从一峰骆驼（D17）的外周血单个核细胞（PBMCs）构建的VHH抗体文库中，鉴定出34条具有先前未报道的种系来源及异常长互补决定区3（CDR3）序列的独特序列。

将其中8个代表性VHH以人Fc融合蛋白形式表达后，显示出对MERS-CoV受体结合域（RBD）的高亲和力结合，并对多种RBD突变体具有广泛的中和能力（IC50：1.05至9.55纳克/毫升）。晶体结构分析揭示了两种不同的中和机制：VHH-227完全阻断DPP4结合，实现完全中和；而仅具有部分中和能力（约80%）的VHH-T71则靶向RBD核心亚结构域。本研究全面表征了野生单峰骆驼的抗体应答，鉴定出对自然发生的RBD突变体具有广泛且强效中和作用的新型纳米抗体（Nbs）。这些发现为理解骆驼免疫提供了见解，并突出了用于MERS-CoV预防和治疗开发的潜在候选分子。

中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）是目前已知感染人类致死率最高的冠状病毒。根据世界卫生组织（WHO）数据，其估计病死率为36%（2628例确诊病例中死亡948例）。自2012年在沙特阿拉伯首次出现以来，MERS-CoV主要局限于阿拉伯半岛地区——该地区病例数占全球总病例数的80%以上，尽管全球已有27个国家报告感染病例，包括2015年韩国的一次重大暴发。尽管存在散发性暴发，但MERS-CoV的人际传播能力有限，限制了其大流行潜力。然而，MERS-CoV在自然感染的单峰骆驼中持续循环，以及未来可能再次发生人畜共患溢出事件，凸显了其对全球健康的持续威胁。

大多数人类MERS-CoV感染与直接或间接接触野生单峰骆驼（Camelus dromedarius）、从沙特阿拉伯旅行或在医疗机构内发生医院感染有关。阿拉伯半岛和非洲拥有全球最大的单峰骆驼种群，数量达数千万，在当地农业和生计中扮演关键角色。与缺乏MERS-CoV感染血清学证据的旧大陆双峰骆驼（Camelus bactrianus）及新大陆骆驼科动物（美洲驼和羊驼）不同，单峰骆驼中存在广泛的病毒循环，表现为活跃的病毒排出和高血清阳性率。因此，单峰骆驼被认为是人类感染的主要人畜共患储存宿主。然而，蝙蝠（尤其是中东和非洲的物种）被认为是MERS-CoV的原始来源，病毒很可能先溢出至单峰骆驼，随后传播至人类。

血清学证据表明，单峰骆驼体内存在MERS-CoV特异性抗体已有数十年之久，早于首次发现的人类感染病例抗体应答具有强烈的年龄依赖性，老年骆驼抗体滴度更高，这很可能源于其长期反复暴露于病毒。感染主要发生于一岁以下的幼年骆驼，它们通常仅出现轻微的上呼吸道症状，但鼻腔分泌物中排出大量病毒，从而促进了传播。相比之下，成年骆驼很少排出病毒或出现临床症状，这表明获得性免疫（尤其是体液免疫应答）提供了保护。然而，自然感染单峰骆驼体内这些抗体的特异性、效价及功能机制在很大程度上仍未明。

VHH-227和VHH-T71与MERS-CoV RBD复合物的结构分析（图片源自PNAS ）

本研究调查了来自北非MERS-CoV流行区突尼斯的自然感染野生单峰骆驼的抗体应答。作者分析了九头野生单峰骆驼的血浆来源多克隆抗体及外周血单个核细胞（PBMC）来源的单克隆纳米抗体（Nbs），以阐明其体液免疫的特性。结果显示，骆驼体内存在针对MERS-CoV刺突蛋白的高度复杂且特异的抗体应答，对SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的交叉中和活性可忽略不计。单峰骆驼血清中的大部分抗体含有强效且天然存在的纳米抗体，这些抗体在很大程度上与年龄相关。从一头具有高血清中和滴度的骆驼中，作者通过噬菌体展示技术分离出数种纳米抗体，它们对刺突蛋白受体结合域（RBD）中所有自然发生的突变体均表现出卓越的结合亲和力和广泛的中和能力。与先前报道的实验免疫骆驼科动物来源的纳米抗体相比，这些抗体还显示出更高的遗传多样性及更长的互补决定区3（CDR3），突显了其独特的遗传特征。对代表性纳米抗体的晶体学分析揭示了经典及新型两种结构类别，它们识别不同的表位并采用不同的中和机制。

本研究对野生单峰骆驼的抗体应答进行了全面表征，拓展了先前主要集中于实验免疫单峰骆驼、美洲驼或羊驼的研究。所获得的遗传学、结构及功能学见解，深化了作者对自然宿主单峰骆驼保护性免疫的理解，并鉴定出具有开发为抗MERS-CoV治疗及预防剂潜力的新型候选纳米抗体。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2513716123