以毒攻毒，病毒如何颠覆癌症治疗？

溶瘤病毒疗法早在19世纪中叶，某些病毒自然感染与肿瘤的自发性消退就在时间上有所重合。随着病毒的发现，20世纪初期，科学家们开始了初步尝试，利用非工程化病毒（如肝炎病毒、西尼罗河病毒、腺病毒、腮腺炎病毒等）治疗癌症。虽然这些早期试验显示出一定的肿瘤消退效果，但由于存在对作用机制理解有限、安全风险难以控制以及疗效不持久等问题，使得该领域发现一度停滞。

随着分子生物学和基因工程技术的飞速发展，溶瘤病毒疗法在20世纪90年代迎来范式转换”。科学家开始运用基因工程手段，对病毒进行改造，使其具备肿瘤选择性，而对正常细胞影响甚微。这一突破性进展，开启了溶瘤病毒疗法的新纪元。

一、全球范围内四种溶瘤病毒获批用于临床

1. Rigvir: 2004年在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤。

2. H101: 2005年在中国获批用于治疗鼻咽癌。

3. T-VEC: 2015年在美国、欧洲、澳大利亚和以色列获批用于治疗不可切除的黑色素瘤。

4. G47Δ: 2021年在日本获批用于治疗复发性胶质母细胞瘤。

二、溶瘤病毒作用机制

最初，人们认为溶瘤病毒的主要作用是直接溶瘤，也就是病毒进入癌细胞后大量复制，最终导致癌细胞裂解死亡。然而，随着研究的深入，特别是临床试验数据的不断积累，科学家们认识到，溶瘤病毒的长期抗癌效果，远不止于此。其中病毒的长期抗肿瘤作用，源于癌细胞被病毒裂解时，它们会释放出大量的肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式。这些分子会吸引并激活树突状细胞等抗原呈递细胞，将肿瘤抗原呈递给T淋巴细胞，从而激发和增强机体对肿瘤的特异性免疫反应。这些被激活的T细胞能够识别并清除体内剩余的、甚至未被病毒感染的癌细胞，最终实现持久的肿瘤清除和防止复发。

三、病毒高免疫原性与肿瘤低免疫原性的矛盾

溶瘤病毒感染会诱导免疫反应，但免疫系统往往优先攻击病毒抗原，而非肿瘤抗原。

1. 肿瘤抗原呈递效率低下：癌细胞本身免疫原性低，且抗原呈递机制常受损。

2. 疫苗接种与个性化治疗：在病毒治疗前对患者进行肿瘤抗原疫苗接种来驯化免疫系统。

3. 靶向树突状细胞：工程化病毒选择性感染并激活树突状细胞，以提高抗原呈递效率。

4. 联合免疫调节剂：溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂、细胞因子或Toll样受体激动剂，以协同增强T细胞活化和抗原呈递。

四、潜在解决方案

针对免疫系统过于专注于清除病毒，导致对肿瘤细胞的攻击不足。

1. 使用稀有病毒血清型避免预存的抗病毒免疫反应。

2. 修饰病毒优势表位：降低免疫系统对病毒自身的识别，从而将注意力转移到肿瘤抗原上。

3. 病毒表达患者特异性肿瘤抗原：让病毒在感染肿瘤时，能够高效地“展示”肿瘤特有的抗原，引导免疫系统集中火力攻击癌细胞。

4. 诱导病毒抗原耐受：在病毒治疗前，尝试让患者免疫系统对病毒抗原产生一定的耐受性，削弱对病毒本身的攻击。

5. 将免疫反应重定向至肿瘤驱动基因：引导免疫系统攻击肿瘤细胞中对癌变至关重要的驱动蛋白，以更有效地清除肿瘤。

6. 联合使用促炎症细胞因子或共刺激分子：刺激更强、更多样化的免疫反应，同时针对病毒和肿瘤抗原。

参考资料：

Shin DH, Alonso MM, Gomez-Manzano C, Fueyo J. Virus Against Cancer: Paradigm-Shifting Biological Concepts. Curr Neurol Neurosci Rep. 2025, 14;25(1):41. doi: 10.1007/s11910-025-01428-4