PNAS｜动物研究所郑爱华教授团队取得虫媒病毒媒介-宿主适应机制研究新进展

虫媒病毒通过其病毒基因组对双宿主（节肢动物与脊椎动物）的精确适应，维持着在二者间的交替传播途径。然而，表观遗传修饰如何影响黄病毒的传播周期仍不清楚。

2026年3月18日中国科学院动物研究所郑爱华团队（张亚楠博士和朱良隆博士为该论文的共同第一作者）在PNAS 在线发表题为“m6A epigenetic modification of viral RNA is critical for the transmission cycle of mosquito-borne flaviviruses”的研究论文，该研究发现m6A修饰优先促进蚊媒黄病毒（MBFs）在脊椎动物体内的增殖，而在蚊子体内则无此效应。在MBF的3’非翻译区（3’ UTR）删除茎环I（SLI）结构，降低了病毒在脊椎动物体内的m6A修饰水平和增殖能力，但在蚊子体内则无影响，这表明病毒基因组组分与表观遗传修饰之间存在相互作用。

机制上，作者发现应激颗粒中的m6A修饰是由动态的SLI与宿主细胞G3BP1蛋白的相互作用所驱动。经m6A修饰的病毒基因组被G3BP1排出，进而完成病毒组装。通过抑制甲基转移酶样蛋白3（METTL3）对m6A修饰进行化学干预，能有效阻断MBF在小鼠体内的增殖，并消除小鼠-蚊子间的病毒传播。总之，m6A修饰对于MBF实现从节肢动物到脊椎动物的高效传播不可或缺，这凸显了其作为抗病毒及传播控制策略靶点的潜力。

黄病毒科正黄病毒属包含多种病毒，例如节肢动物传播的黄病毒、昆虫特异性黄病毒（ISFs）以及未知媒介黄病毒。根据传播媒介的不同，节肢动物传播的黄病毒可进一步分为蚊媒黄病毒（MBFs）和蜱媒黄病毒。以寨卡病毒（ZIKV）、登革病毒（DENV）和西尼罗病毒为代表的蚊媒黄病毒是重要的医学人类病原体。由于缺乏有效的抗病毒治疗，加之感染相关的高发病率和高死亡率，其全球健康负担日益加重。相比之下，昆虫特异性黄病毒，尤其是双宿主关联的昆虫特异性黄病毒（dISFs），如东港病毒（DONV），在遗传和结构上与蚊媒黄病毒相近，但其复制仅限于蚊子体内。因此，阐明区分蚊媒黄病毒与昆虫特异性黄病毒的分子机制，对于理解正黄病毒属内的宿主限制性和病毒进化至关重要。

该属成员为正义单链RNA病毒，基因组长度约为11 kb，包含一个约100个核苷酸的5’非翻译区（5’UTR）、一个单一的长开放阅读框（ORF）以及一个400至600个核苷酸的3’非翻译区（3’UTR）。两个非翻译区均形成复杂的二级结构，这些结构对于病毒复制、翻译、致病过程以及宿主-媒介交互作用至关重要。较短的5’非翻译区包含一个大的茎环A和一个小的茎环B，而3’非翻译区则包含两个茎环[茎环I（SLI）和茎环II（SLII）]、两个哑铃结构（DBI和DBII）以及一个大的保守3’茎环（3’SL）。值得注意的是，茎环I和茎环II在正黄病毒中高度可变；许多双宿主关联的昆虫特异性黄病毒缺乏茎环I，而该结构最近被证实对病毒在脊椎动物细胞中的复制至关重要。开放阅读框编码三种结构蛋白——衣壳蛋白（C）、前体M蛋白（prM）和包膜蛋白（E），以及七种非结构蛋白（NSs），其中NS5发挥RNA依赖性RNA聚合酶的功能。

正黄病毒仅在细胞质内复制，其基因组翻译和RNA合成均在内质网（ER）中进行。感染期间，病毒诱导的特异性膜结构在内质网膜上形成，以促进病毒在哺乳动物细胞中的复制、翻译和组装。电子断层扫描研究揭示了登革病毒触发的一系列复杂结构，包括包裹在膜包内的双层膜囊泡（DMVs）、卷曲膜和管状结构，所有这些结构均由单一连续的内质网膜包裹。这些囊泡容纳了病毒非结构蛋白、双链RNA（dsRNA）以及复制所需的宿主因子，从而为病毒RNA合成提供了一个受保护的微环境。

ZIKV 基因组的m6A修饰以SLI/G3BP1相互作用依赖的方式发生于病毒劫持的凝聚体中（图片源自PNAS ）表观遗传学是指在不改变基因组序列的情况下发生的、可稳定遗传的性状或基因表达变化。这些变化主要由DNA甲基化、RNA甲基化和组蛋白修饰等机制介导。其中，N6-甲基腺苷（m6A）是RNA中最普遍的转录后表观遗传修饰，在真核细胞中调控RNA转录、剪接、稳定性和翻译方面发挥着关键作用。m6A也被认为是存在于病毒基因组中的一种主要表观遗传修饰，多种RNA病毒的m6A谱已被表征。在真核细胞中，mRNA的m6A修饰在相分离的核斑内共转录发生，并由m6A写入复合体介导，该复合体由甲基转移酶3（METTL3）、甲基转移酶14（METTL14）和Wilms肿瘤1相关蛋白（WTAP）组成。值得注意的是，该复合体的组分在病毒感染时可转位至细胞质。

m6A修饰还与应激颗粒（SGs）的调控相关，应激颗粒是真核细胞中特征最明确的无膜细胞器之一。应激颗粒是响应环境因素变化（包括病毒感染）而形成的动态RNA-蛋白质复合体。其组成因应激类型而异，但Ras GTP酶激活蛋白结合蛋白1（G3BP1）作为应激颗粒形成的核心支架蛋白和经典标志物。病毒感染期间，应激颗粒的组装与解离受到严格调控。在感染早期，双链RNA（dsRNA）中间体激活蛋白激酶R（PKR），导致eIF2α磷酸化、mRNA翻译抑制以及继发的应激颗粒组装。然而，在感染后期，许多病毒通过多种策略主动抑制应激颗粒的形成。

尽管如此，消耗G3BP1及其他应激颗粒组分会抑制黄病毒在哺乳动物细胞中的增殖。本研究采用多学科方法，证明了m6A修饰复合体和应激颗粒对于黄病毒在脊椎动物宿主中的高效增殖至关重要，但在蚊子中并非如此。从机制上讲，黄病毒RNA的m6A修饰受G3BP1与病毒基因组3’非翻译区内茎环I结构之间的交互作用调控，该交互作用依赖于应激颗粒相关蛋白。通过对病毒基因组进行诱变以及针对m6A通路的药理学扰动，作者发现m6A修饰对于蚊媒黄病毒在脊椎动物宿主中的复制及其后续向蚊媒的传播至关重要。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2511164123