开发靶向γ-疱疹病毒的广谱保护性抗体

在人类已知的疱疹病毒中，γ-疱疹病毒是一类特别“难缠”的存在。它们并不以急性感染取胜，而是擅长在宿主体内建立终身潜伏，并在特定免疫条件下被重新激活。Epstein–Barr virus（EBV）和 Kaposi肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）是其中最典型的代表，全球超过 90% 的成年人都曾感染 EBV，而KSHV则与多种高度侵袭性的肿瘤密切相关。更复杂的是，这一病毒亚家族不仅种类繁多、宿主广泛，还存在大量动物来源的近缘病毒，其中一些已经被证明具有人类细胞感染能力。这使得γ-疱疹病毒不仅是单一疾病问题，更是一类横跨人类医学与动物健康的长期挑战。

尽管几十年来人们对EBV和KSHV的生物学机制进行了大量研究，但在干预层面仍然进展有限。目前尚无获批的EBV或KSHV疫苗，现有抗病毒药物对其潜伏感染几乎无效。一个核心原因在于：γ-疱疹病毒彼此差异显著，却又共享关键入侵机制，使得“一个抗体对付所有病毒”看似理想，却始终难以实现。

2026年2月2日，中山大学曾木圣院士、南方科技大学刘铮教授、中山大学孙聪副研究员等在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为“A broadly protective antibody targeting gammaherpesvirus gB ”的研究论文。该研究首次系统性地展示了一种抗体Fab5，能够跨物种、跨属中和多种 γ-疱疹病毒，并解释了其分子机制。 

一次系统筛选，找到了真正“跨属结合”的抗体

研究的起点并不是某一个病毒，而是整个γ-疱疹病毒家族。作者首先对不同属的gB蛋白进行了系统的序列比对和系统发育分析，确认gB在进化上高度保守，但又存在属间差异。

图1. 单克隆抗体Fab5对γ疱疹病毒gB具有广谱亲和力

在此基础上，研究团队筛选了一组已知或自建的gB单克隆抗体，结果发现，只有Fab5能够同时高亲和力结合来自多个属的 γ-疱疹病毒gB，包括 EBV、KSHV及多种动物来源病毒。这个结果本身就打破了一个长期假设：gB虽然保守，但并不存在真正“通用”的中和表位。

不是“能结合”，而是真的能广谱中和

然而，能结合并不等于能中和。Fab5是否真的能阻断病毒入侵？

通过细胞-细胞融合模型和真实病毒中和实验，作者发现Fab5几乎可以完全抑制所有测试过的γ-疱疹病毒gB介导的膜融合过程，而对照抗体只在EBV或其近缘病毒中有效。更重要的是，这种抑制能力与Fab5 对不同gB的结合亲和力高度一致。

图2. Fab5表现出广谱γ疱疹病毒中和能力

这一步明确了Fab5的性质：它不是“泛结合抗体”，而是功能意义上的广谱中和抗体。

在人源化小鼠中，同时挡住 EBV 和 KSHV

γ-疱疹病毒真正的难点，在于共感染。EBV与KSHV共感染与高度侵袭性的淋巴瘤密切相关，而目前几乎没有针对“双病毒”的有效干预。

图3. Fab5能有效保护人源化小鼠免受EBV / KSHV双重感染

在 CD34⁺人源化小鼠模型中，作者比较了Fab5与只针对EBV的抗体。结果显示，只有Fab5能够同时降低EBV和KSHV的病毒载量，显著改善生存率，并阻止脾脏中B细胞的异常增殖和肿瘤样改变。

这一步结果非常关键，它表明：在γ-疱疹病毒共感染场景中，只“打掉一个病毒”是不够的。

从小鼠到灵长类：广谱保护不是实验室幻觉

如果说前面的结果还停留在模型层面，那么接下来作者真正回答的是一个现实问题：这种抗体是否具有跨物种保护能力？

图4. Fab5可为小鼠和非人灵长类动物提供对γ疱疹病毒的有效保护

在小鼠 γ-疱疹病毒MHV68感染模型中，Fab5显著降低病毒复制和潜伏水平；而在食蟹猴感染其对应 γ-疱疹病毒rhLCV的实验中，Fab5几乎完全阻断了感染的建立，动物既没有病毒血症，也没有血清学转阳。

这一步验证了Fab5的核心价值：它识别的不是“某一种病毒”，而是γ-疱疹病毒共同依赖的入侵机制。

结构告诉我们：真正的“软肋”在哪里

最后一作者回答了整篇研究最重要的问题：Fab5为什么能做到这一切？

通过冷冻电镜解析，作者发现Fab5结合在gB的DI结构域上，这是一个在不同γ-疱疹病毒中高度保守的区域。更关键的是，这个区域在gB的前融合态和后融合态中都保持结构稳定、暴露可及。

图5. Fab5靶向γ疱疹病毒gB蛋白常见易损性的分子基础

这意味着，Fab5可能通过阻断gB构象变化或干扰其与gHgL的协同作用，从而在病毒入侵的“必经步骤”上进行拦截。这一发现不仅解释了Fab5的广谱性，也指出了DI结构域是一个长期被低估的疫苗与抗体靶点。

综上所述，这篇论文真正重要的，并不只是发现了一个“厉害的抗体”，而是第一次用功能、动物模型和结构证据同时证明：γ-疱疹病毒确实存在一个跨物种、跨属的共同脆弱点。

如果说过去的研究是在不同病毒之间“各自为战”，那么这项工作提供了一种真正意义上的“统一视角”，也为未来广谱疱疹病毒疫苗和抗体治疗，划出了一个清晰的结构坐标。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10192-5