戊型肝炎病毒复制和致病的关键宿主因子，为抗病毒药物开发提供新靶点

戊型肝炎病毒（Hepatitis E virus, HEV）属于单股正链RNA病毒，是全球急性病毒性肝炎的重要病原之一。世界卫生组织数据显示，全球每年约有2000万例感染，导致数百万例急性肝炎病例【1】。近年来研究进一步指出，HEV具有显著的跨种传播潜力和遗传多样性，被认为是未来可能引发新发和突发传染病的重要潜在病原体，其公共卫生威胁正日益受到关注【2】。在免疫功能正常人群中，HEV感染多呈自限性，但在器官移植患者、免疫抑制人群以及孕妇中可引发严重甚至致命后果。尤其是在妊娠晚期，HEV感染的病死率可高达20%-30%，对公共卫生和母婴健康构成严重威胁【3】。尽管我国已批准使用HEV疫苗，但在全球范围内仍缺乏特异、有效的抗HEV治疗药物。这一现状的核心原因在于：一方面，HEV的复制依赖由ORF1编码的大型病毒复制蛋白复合体，其形成和功能高度依赖复杂的病毒-宿主相互作用，但长期缺乏稳定、高效的实验模型对这一过程进行系统解析；另一方面，缺乏便于遗传操作且可稳定支持HEV感染的小动物模型，限制了对病毒生命周期、病毒-宿主互作及致病机制的深入解析，也制约了抗病毒靶点的发现与验证。

近日，清华大学基础医学院传染病研究中心丁强课题组联合北京大学基础医学院病原生物学系王麟课题组在戊型肝炎病毒（Hepatitis E virus, HEV）研究领域取得重要进展。研究团队系统鉴定并验证宿主蛋白EIF4H和YBX1在HEV复制及致病过程中的关键作用，深化对HEV生命周期和致病机制的认识，并为开发新的抗病毒治疗策略提供重要理论基础。相关研究成果以EIF4H and YBX1 are essential host factors for hepatitis E virus replication and pathogenesis为题，发表于PNAS。

研究团队首先建立了稳定复制的HEV复制子（replicon）体系，并结合全基因组 CRISPR筛选，系统鉴定对HEV复制重要的宿主因子。这一策略突破了传统HEV研究模型的限制，从而实现对病毒复制依赖宿主因子的无偏筛选。研究发现，EIF4H和YBX1是HEV复制所必需的关键宿主因子。进一步机制研究表明，EIF4H通过参与病毒复制复合物的组装，维持病毒子代RNA的高效合成；而YBX1则调控病毒复制蛋白ORF1的加工成熟过程，影响病毒复制机器的组装。为验证上述发现的生理相关性，研究团队不仅在多种肝癌细胞系中进行系统验证，还引入人iPSC衍生的肝细胞模型。该模型更接近原代人肝细胞，为HEV研究提供更接近真实生理状态的体外系统。更为重要的是，研究团队进一步分别构建了EIF4H敲除和YBX1敲除大鼠。在HEV感染实验中，基因敲除大鼠表现出显著降低的病毒复制和粪便排毒水平，并伴随明显减轻的肝脏病理损伤，从遗传学层面证明了EIF4H和YBX1在体内HEV感染和致病过程中的关键作用。

该研究不仅深化了对HEV复制机制和致病过程的认识，也为建立高效HEV感染的细胞模型提供重要参考。同时，EIF4H和YBX1作为病毒高度依赖的宿主因子，为开发抗病毒药物提供新的作用靶点。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2529289123