筛选病原菌关键外源营养物质并研发高效杀菌剂

2026年2月12日，华中农业大学张青叶团队在 mSystems® 发表题为 Screening of exogenous nutrients for pathogenic bacteria and development of highly active bactericides的研究论文。研究基于基因组尺度代谢模型系统筛选病原菌关键外源营养物质，并据此提出外源营养物质–药物偶联策略，以促进药物跨膜进入、削弱革兰阴性菌外膜屏障带来的限制，从而显著提升对多种致病菌的体外抑菌活性。

关键词

#基因组规模代谢模型、#外源营养物质、#抗生素耐药性、#跨膜转运、#药物研发

介绍

许多革兰阴性致病菌同时具备外膜屏障与外排泵机制，使药物难以进入细胞并在胞内达到有效浓度，因此即便存在活性抗生素，临床上仍可能出现杀菌不足或疗效受限。针对这一难题，本研究提出以代谢网络为核心的需求驱动递送策略：首先基于基因组尺度代谢模型重建病原菌代谢网络，并在计算机中对外源营养摄取进行系统筛查与依赖性评估，锁定那些对细菌生长至关重要、且在代谢网络中无法通过内源合成途径获得、因而必须依赖环境摄取的必需外源营养物质。随后将这些必需营养与现有药物进行化学偶联，构建可被细菌主动转运摄入的营养–药物偶联前药（特洛伊木马式递送），以利用细菌的营养摄取通路跨越外膜屏障、提高胞内暴露并增强抑菌效力。

研究分别在鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和沙门氏菌中筛选并确定尿素、乙酰胺和琥珀酸等关键外源营养物质，并通过生长实验验证其可显著促进细菌生长；进一步将其与萘啶酸或厚朴酚连接，合成4种营养–药物偶联物，在体外实验中对野生型及耐药菌株均表现出更强抑制效果，其中对喹诺酮耐药鲍曼不动杆菌的最小抑菌浓度（MIC）改善达4倍。总体而言，该研究将代谢营养物质筛选与药物化学偶联相结合，为老药再利用及突破膜相关耐药提供了可推广的新路径。

图题：基于代谢网络的必需外源营养物质筛选及营养–药物耦合物的抗菌效力验证

图注：本图展示了从代谢网络重建到抗菌效果验证的整体技术路线。

左上：基于病原菌基因组信息，分别利用 CarveMe、KBase 及 DEMETER 等工具重建基因组尺度代谢模型，并进行方法学筛选与比较。右上：在构建的代谢网络中开展计算机模拟筛查，系统识别对细菌生长至关重要且必须依赖环境摄取的必需外源营养物质。左下：将筛选得到的关键外源营养与抗菌药物进行化学偶联，设计并合成营养–药物耦合物。

右下：通过体外抑菌实验评估耦合物的抗菌效力，结果显示耦合物相较原药显著提高抑制率，验证了代谢网络指导下递送策略的有效性。