一针防两癌？广谱γ-疱疹病毒抗体Fab5诞生！冷冻电镜首次“看清”病毒共同死穴

前言

如果一个抗体能像“万能钥匙”一样，同时锁住引起鼻咽癌的EB病毒、导致卡波西肉瘤的KSHV病毒，甚至还能对抗跨物种传播的动物源性疱疹病毒，这不再是科幻剧情，而是全球科学家们梦寐以求的“防病毒利器”！最近，中国科学家团队利用冷冻电镜这一“微观相机”，首次“拍”到了这把“钥匙”的结构，并揭示了它如何精准锁定病毒入侵的关键“锁孔”，为终结γ-疱疹病毒世纪威胁带来了曙光！

概览

方法：冷冻电镜（3.2 Å分辨率） + AlphaFold2结构预测 + 生物层干涉测量法（BLI）+ 多种动物模型（人源化小鼠、恒河猴）

数据：解析了EB病毒（EBV）、鼠γ-疱疹病毒68（MHV68）及其与Fab5抗体复合物的高分辨率结构；分析了来自全球的γ-疱疹病毒gB蛋白序列数据。

成果：发现全球首个能广谱中和多种γ-疱疹病毒的抗体Fab5，并在小鼠和非人灵长类动物模型中验证了其保护效果。

研究领域：结构生物学 × 病毒学 × 广谱抗体药物 × AI辅助疫苗设计

研究背景：横跨百年的“潜伏者”——γ-疱疹病毒的世纪挑战

γ-疱疹病毒是一个庞大的病毒家族，其中最臭名昭著的就是感染全球90%以上成人的EB病毒和卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）。EB病毒是鼻咽癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤的“元凶”之一，而KSHV则是艾滋病患者中常见肿瘤卡波西肉瘤的直接病因。更令人担忧的是，这两种病毒还可以“协同作案”，在免疫力低下的人群中共同感染，加速癌症的发生。

除了威胁人类，γ-疱疹病毒家族还包括许多感染牛、羊、鼠等动物的病毒，不仅造成巨大的经济损失，其跨物种传播的潜力也对公共卫生构成潜在威胁。

然而数十年来，科学界始终未能找到一种能“一网打尽”整个γ-疱疹病毒家族的有效药物。问题的核心在于病毒的“攻城锤”——负责入侵细胞的gB融合蛋白：尽管功能关键，但其结构复杂且在不同病毒间存在差异，研究人员一直未能找到那个“共有的致命弱点”。

第一步：大海捞针——筛选“全能”抗体

研究人员从一个庞大的抗体库中，通过生物层干涉测量法（BLI），筛选出一个名为Fab5的鼠源抗体。这个抗体表现出惊人的“广谱”结合能力，不仅能高效结合人类EB病毒和KSHV病毒的gB蛋白，还能结合来自猴、鼠、猪、蝙蝠等多种动物的γ-疱疹病毒gB蛋白。相比之下，其他已知抗体则“偏科”严重，只能识别特定病毒。

图1 单克隆抗体Fab5展现出广泛的γ疱疹病毒gB 亲和性

第二步：实锤验证——细胞与动物的“金标准”测试

功能实验进一步验证了Fab5的“全能”属性：

在细胞层面，Fab5几乎能完全阻断来自5个不同病毒属的gB蛋白介导的细胞融合，并能有效中和EBV、KSHV、MHV68和rhLCV等多种活病毒感染。

在动物模型中，Fab5同样表现卓越：人源化小鼠模型中，Fab5治疗组全部存活，而对照组和单特异性抗体组在42天内全部死亡，病理分析证实Fab5彻底阻止了EBV/KSHV共感染驱动的淋巴瘤发生；免疫正常小鼠模型中，Fab5显著降低了脾脏病毒载量；在恒河猴模型中，Fab5更展现出“预防性”保护效果，接受注射的猴子在接触病毒后血液和唾液中完全检测不到病毒，也未产生相应抗体，意味着感染被彻底“扼杀在摇篮里”。

第三步：终极解密——冷冻电镜“拍”下结合瞬间

为了弄清楚Fab5为何如此“神通广大”，研究人员祭出了结构生物学的利器冷冻电镜。他们成功解析了分辨率高达3.23 Å的MHV68 gB与Fab5复合物、3.51 Å的rhLCV gB与Fab5复合物的三维结构，并与此前解析的EBV gB-Fab5结构进行了对比。

图2 EBV、rhLCV和MHV68 gB与Fab5复合物结构比对

结构分析揭示了令人振奋的机制：Fab5精准靶向的是γ-疱疹病毒gB蛋白的结构域I（DI），这是一个在所有γ-疱疹病毒中都非常保守的区域，如同所有门锁的同一型号的“锁芯”。

Fab5通过其重链和轻链，与这个“锁芯”上的多个保守氨基酸形成一个复杂的氢键网络，实现了牢固结合。通过序列比对发现，KSHV的gB在与Fab5结合的关键氨基酸上与其他病毒存在差异，这正好解释了为何Fab5对KSHV的中和能力相对较弱，从原子层面揭示了其作用机制。

更重要的是，研究人员发现，这个“锁芯”DI域在病毒入侵的不同阶段——无论是完成入侵后的“融合后构象”，还是准备入侵时的“融合前构象”——都稳定暴露，是病毒一个无法隐藏的“永恒弱点”，使得抗体能在病毒入侵的早期阶段就将其牢牢锁定。

临床意义：为γ-疱疹病毒防治提供“结构蓝图”

Fab5的发现首次证明了开发针对整个γ-疱疹病毒亚家族广谱药物的可行性，填补了领域空白。冷冻电镜解析的精细结构，为后续将鼠源Fab5人源化改造、降低免疫原性并推向临床应用提供了直接结构蓝图。

更重要的是，研究揭示的保守DI域是一个极具潜力的疫苗设计靶点，通过靶向该区域有望诱导人体产生广谱抗体，实现“一针防多病”，对免疫功能低下人群具有重大价值。

此外，该发现还为理解整个疱疹病毒家族的膜融合机制提供了概念框架，DI域或为所有疱疹病毒的共同“阿喀琉斯之踵”。

展望：冷冻电镜+AI引领抗病毒药物研发新时代

本研究是冷冻电镜技术在病毒学与抗体药物研发领域的又一经典范例。它清晰地展示了如何利用高分辨率结构解析，在原子水平上“看见”病毒与抗体相互作用的“微观战场”，从而精准地识别出病毒的“软肋”。

结合AlphaFold2等AI工具的结构预测，未来科学家们可以更高效地筛选和设计能靶向这些保守脆弱区域的广谱药物和疫苗。从“经验驱动”的试错式研发，转向“结构驱动”的理性设计，这正是冷冻电镜与AI技术深度融合所推动的精准医疗新时代。

原文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10192-5