武汉大学陈宇课题组构建更真实模拟 COVID-19 症状的生物安全小鼠模型

近日，高致病性病毒与生物安全全国重点实验室/武汉大学生命科学学院/免疫与代谢前沿科学中心陈宇研究组构建了两种新型 SARS-CoV-2 生物安全小鼠模型，可在不产生感染性子代病毒的前提下支持病毒在体内有效复制，为 SARS-CoV-2 致病机制研究和抗病毒药物开发提供了更安全、更便捷且更贴近疾病特征的实验工具。研究成果以“A biosafe mouse model for SARS-CoV-2 infection that more realistically simulates COVID-19 symptoms”为题在线发表于国际学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

新冠病毒感染动物模型是研究病毒致病机制和评价防治策略的重要工具。然而，现有多种致死性 hACE2 转基因小鼠模型虽具有较高易感性，但小鼠死亡往往与明显的中枢神经系统感染相关，而人类重症 COVID-19 的发生和死亡更主要与肺部损伤及呼吸衰竭相关。与此同时，活病毒感染实验通常依赖高等级生物安全平台，实验门槛较高，也在一定程度上限制了相关研究的开展。

针对上述问题，团队在 K18-hACE2 KI 小鼠基础上，建立了两类可感染 SARS-CoV-2 ΔN/GFP-HiBiT 复制子递送颗粒（RDP）的小鼠模型：全身表达 N 蛋白的 SA-N-hACE2 小鼠，以及肺特异性表达 N 蛋白的 Sftpc-N-hACE2 小鼠（图1）。

图1 SA-N-hACE2和 Sftpc-N-hACE2 小鼠模型的构建

该体系可支持病毒在体内复制，但不产生具有传播能力的感染性子代病毒，因而具有更高的生物安全性。两种模型感染后均出现肺部病毒复制和进行性加重的肺炎病变，Sftpc-N-hACE2 小鼠感染后病毒复制主要局限于肺组织，脑内未见明显病毒复制和病理损伤（图2）。

图2 两种小鼠模型均对SARS-CoV-2 安全型 RDP 易感

值得注意的是，在高剂量感染条件下，25% 的 Sftpc-N-hACE2 小鼠出现了以肺部感染为主导的致死表型。该模型较好避免了传统致死模型中脑感染驱动死亡的偏差，更贴近人类COVID-19 主要由严重肺部损伤和呼吸衰竭导致死亡的病理特征（图3）。

图3 Sftpc-N-hACE2小鼠在高剂量感染下出现肺部感染主导的死亡

此外，两种模型还具有良好的应用潜力。团队进一步在两种模型中评估了抗病毒药物奈玛特韦和中和抗体 7B3 的保护效果，结果显示，两种干预均可显著降低肺部病毒载量并减轻肺组织损伤，且结果与活 SARS-CoV-2 感染模型中的作用效果较为接近（图4）。

图4 两种小鼠模型应用于评价抗SARS-CoV-2 治疗策略

综上所述，该研究建立了一套兼具生物安全性、临床相关性和应用价值的SARS-CoV-2 感染小鼠模型，为 COVID-19 致病机制研究及抗病毒药物筛选提供了更安全、更便捷的实验平台。