《Science》2篇论文背靠背用AI系统性发现数千种未知抗病毒系统

抗噬菌体防御系统能够保护细菌免受病毒感染，并启发了诸如 CRISPR-Cas9 等重要的生物技术，同时也揭示了真核生物固有免疫的进化根源。许多系统是通过基因组共定位而被发现的，但这种方法无法识别防御岛（defense islands）之外的系统。

2026年4月2日，麻省理工学院Michael T. Laub团队在Science 在线发表题为“DefensePredictor: A machine learning model to discover prokaryotic immune systems”的研究论文，该研究提出了“DefensePredictor（防御预测器）”这一机器学习模型，它利用蛋白质语言模型嵌入来将蛋白质分类为防御性。

将防御预测器应用于 69 种不同的大肠杆菌菌株，预测了数百个以前未知的系统，并通过实验验证了其中的 42 个。对 1000 种不同的原核生物基因组的分析发现了近 3000 个与已知系统无同源性的蛋白质簇，揭示了一个庞大的、未被描述的防御体系库。防御预测器将有助于全面发现抗噬菌体防御系统，这有望揭示原核生物和真核生物免疫之间的更多联系，并加速生物技术的发展。

另外，2026年4月2日，巴黎西岱大学Aude Bernheim团队在Science 在线发表题为“Protein and genomic language models uncover the unexplored diversity of bacterial immunity”的研究论文，该研究开发了互补的机器学习方法，用于根据基因组背景、蛋白质序列或两者结合来系统性地预测抗噬菌体功能，实现了高达 99% 的准确率和 92% 的召回率（recall）。在大肠杆菌和链霉菌中通过实验验证了这些模型，发现了 12 种抗噬菌体系统。将这些模型应用于超过 32,000 个细菌基因组后，它们扩大了预测的抗噬菌体谱，其中约 1.5% 的细菌基因组用于防御，而预测的蛋白质家族中有超过 85% 仍未得到表征。该研究提供了一个超过 19,000 个候选操纵子家族的交互式目录，以供实验后续研究使用。总的来说，这些发现表明细菌免疫中的大多数分子多样性仍未得到表征，并为对其进行系统探索奠定了基础。

噬菌体（能够感染细菌的病毒）是地球上数量最多的生物实体。为了抵御噬菌体的侵袭，细菌进化出了复杂的先天免疫系统，这些系统与真核生物的先天免疫系统类似，有时甚至完全相同。由于其分子特异性，一些原核生物的免疫系统，如 CRISPR-Cas 和限制性内切酶，已被重新用于生物技术领域。近年来，已经发现了数十种新的原核生物免疫系统，但完整的系统组合情况仍不为人知。

为了构建一个能够对防御系统进行分类的机器学习模型，研究人员对一组约 17,000 个原核生物参考基因集中的已知防御基因和非防御基因的同源基因进行了标注。该研究利用蛋白质语言模型“Evolutionary Scale Model 2 ”（ESM2）构建了这些基因编码的蛋白质及其在基因组中的四个最邻近基因的表示形式。然后，研究人员训练了一个名为“DefensePredictor”的模型，以便根据这些表示形式区分防御基因和非防御基因。该模型在计算机模拟中表现良好，在模型训练后发现的 100 个防御系统中成功识别出了 82 个。

“DefensePredictor”是一个机器学习模型，用于识别抗噬菌体防御系统（图源自Science ）

当应用于 69 个不同种类的大肠杆菌菌株时，DefensePredictor 准确地识别出 624 种蛋白质具有高度相关性且属于防御蛋白类别，其中包括超过 100 种与已知防御蛋白无明显同源性的蛋白质。尽管所鉴定的一些防御蛋白是由质粒、噬菌体和防御岛编码的，但近 50%的防御蛋白并非如此，这表明 DefensePredictor 能够在各种基因组环境中识别出相关系统。

为了通过实验验证“DefensePredictor”的有效性，研究人员将 94 个预测系统克隆到了一种易感的大肠杆菌菌株中，并发现其中 42 个系统对所测试的 24 种噬菌体中的至少一种具有防护作用。研究人员在这 42 个系统中识别出了 15 个未曾被证实具有防御功能的蛋白质域，这表明新的免疫机制仍有待发现。最后，当将预测范围从大肠杆菌扩展到 1000 个不同的原核生物基因组时，该研究发现了超过 5000 个预测的防御蛋白，它们与已知的防御蛋白没有明确的同源性。这一结果进一步表明，有许多尚未被描述的防御机制。

总之，该研究结果表明，DefensePredictor 是一种强大的工具，能够帮助发现新的原核生物免疫系统。已将该模型作为开源工具发布，以方便其在发现更多原核生物免疫系统方面的应用。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv7924