哈尔滨医科大学李悦团队揭示肠道菌群调控老年心衰新机制

衰老是心力衰竭发病率升高的主要驱动因素，肠道菌群失调与多种衰老相关疾病密切相关，但在老年心力衰竭中的作用尚未明确。随着全球人口老龄化加剧，老年心力衰竭已成为现代医疗体系的重大挑战，而其发病机制仍存在诸多未解之处，亟需深入探索。

目前，老年心力衰竭的治疗缺乏特效策略，核心原因在于对其发病机制的认知不足。肠道菌群随宿主衰老发生显著变化，可能通过影响肠道屏障完整性和全身炎症反应参与衰老相关疾病，但肠道菌群失调如何调控老年心力衰竭，是否存在关键菌群及代谢物，其调控机制又是什么，这些科学问题亟待解答。

2025年5月7日，哈尔滨医科大学第一附属医院心血管内科李悦团队联合该校多个实验室在国际期刊Gut Microbes上发表了题为Faecalibacterium prausnitzii prevents age-related heart failure by suppressing ferroptosis in cardiomyocytes through butyrate-mediated LCN2 regulation的研究论文。

该研究发现老年人心肌细胞铁死亡活性显著升高，铁死亡抑制剂可改善衰老大鼠心脏功能，老年心衰患者粪便菌群移植可诱导健康大鼠心肌铁死亡和心功能障碍。研究鉴定出普拉梭菌是老年人群中显著减少的关键菌群，其代谢产物丁酸可通过下调LCN2表达抑制心肌细胞铁死亡，从而改善老年心力衰竭。这些发现揭示了肠道菌群-铁死亡轴在老年心力衰竭中的核心作用，为该病的预防和治疗提供了新靶点。

正 文

研究人员首先对公开的单细胞测序数据进行分析，发现与年轻人相比，老年人心肌细胞中铁死亡相关通路显著富集，且衰老大鼠心脏组织存在明显铁蓄积。为验证铁死亡在老年心力衰竭中的作用，研究人员给18月龄大鼠腹腔注射铁死亡抑制剂ferrostatin-1，持续4个月后发现，ferrostatin-1可显著改善衰老大鼠的心功能，降低NT-proBNP水平，逆转心肌结构紊乱，表明铁死亡是老年心力衰竭的关键驱动因素。随后，通过粪便菌群移植实验，将老年大鼠和年轻大鼠的粪便菌群分别移植给肠道菌群耗竭的年轻大鼠，结果显示老年菌群移植组大鼠心功能显著下降，心肌铁死亡活性升高，证实老年肠道菌群失调可诱导心脏功能障碍。

为明确老年心力衰竭相关的关键菌群，研究人员对250名年轻人和98名老年人的16S rRNA测序数据进行重分析，发现普拉梭菌在老年人群中显著减少，且在老年心衰患者中减少更为明显，其丰度与左心室射血分数呈正相关，可作为老年心衰的潜在预测指标。为验证普拉梭菌的作用，研究人员构建D-半乳糖诱导的衰老大鼠模型，给予普拉梭菌灌胃处理，结果显示普拉梭菌可显著改善衰老大鼠心功能，减轻心肌铁死亡。同时，体外实验表明，普拉梭菌及其上清液可提高过氧化氢诱导的衰老心肌细胞活力，减少铁蓄积，提示其作用可能依赖代谢产物。

研究人员进一步探究普拉梭菌的作用机制，发现其上清液中丁酸含量显著升高，丁酸处理可模拟普拉梭菌的保护作用。通过同源重组构建丁酸合成缺陷的普拉梭菌BCoAT突变体，发现该突变体无法改善衰老大鼠心功能，而补充外源性丁酸可恢复其保护作用。转录组分析显示，丁酸可显著下调衰老心肌细胞中LCN2的表达，沉默LCN2可抑制衰老心肌细胞铁死亡，而过表达LCN2则会抵消丁酸的保护作用，表明丁酸通过下调LCN2抑制心肌铁死亡，从而改善老年心力衰竭。

老年肠道菌群通过铁死亡促进心衰，Fer-1 可改善心功能

总 结

总的来说，该研究通过多层面实验证实，老年肠道菌群失调可通过诱导心肌细胞铁死亡促进心力衰竭发生，普拉梭菌是关键的保护性菌群，其代谢产物丁酸通过下调LCN2表达，减少细胞内铁蓄积，抑制铁死亡，从而发挥心脏保护作用。研究明确了肠道菌群-丁酸-LCN2-铁死亡轴在老年心力衰竭中的调控作用，鉴定出普拉梭菌和丁酸作为潜在治疗靶点。
该研究首次建立了老年肠道菌群失调与心肌铁死亡、心力衰竭之间的因果关系，深化了对肠道-心脏轴在衰老过程中作用的理解，为老年心力衰竭的防治提供了全新的微生物靶向策略，既丰富了心血管领域的基础研究，也为临床开发新型治疗方案提供了重要实验依据。

论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40364435/