中国科学家创建中国汉族人群的肠道真菌和细菌联合遗传图谱，并发现与大脑结构与有关的肠道真菌！

人类的肠道微生物组由细菌、真菌和病毒等组成，在与人类的协同进化中发挥着不可忽视的作用。在肠道细菌的研究兴起之后，近年来也有越来越多的研究证实了，肠道真菌尽管规模相对较小，但同样对人体健康有着重要贡献。

除了参与消化和整体微生物平衡、协调免疫稳态外，某些肠道真菌也与不良健康状况有关，例如炎症性疾病、代谢和神经系统疾病，以及癌症。与肠道细菌相似，宿主的饮食、环境和遗传因素都是肠道真菌结构的重要影响因素。

Vita杂志在今天发表了一项新的研究成果，基于中国汉族人口的数据，创建了人类肠道真菌和细菌的联合遗传图谱[1]。研究由西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院、复旦大学附属中山医院、华中科技大学同济医学院、中山大学，以及浙江大学医学院的研究人员领导。

研究揭示了114个宿主变异-真菌关联和81个宿主变异-细菌关联，其中有4个真菌分类单元达到全研究显著性。值得注意的是，影响肠道真菌与细菌的遗传变异与27种免疫细胞类型的表达调控位点共定位，并且相关基因表达在脑组织中富集。

MRI分析显示，真菌阿舒假囊酵母属的丰度与丘脑和额叶皮层体积呈正相关，其具有强大的核黄素（维生素B2）合成能力，并可能具有调节小胶质细胞反应的功能。整体来看，研究描绘了人类遗传对肠道真菌群的整体调控图景，为理解复杂的宿主-微生物互作在人类健康中的作用提供了新的视角。

研究人员选择了5个中国汉族人队列，进行了肠道真菌（n=7350）和细菌（n=7935）的全基因组关联研究（GWAS），所有队列的肠道真菌组成均以Ascomycota和Basidomycota两个门的真菌为主导，与西方及其他亚洲队列的观察结果相一致。

这次的队列中共识别出114个宿主变异-真菌关联，涉及65个真菌分类单元；以及81个宿主变异-细菌关联。在所有宿主变异-真菌关联中，Auriculariales、Rhynchogastremataceae、Bulleribasidiaceae和Exophiala达到全研究显著性。研究人员特别注意到，肠道中的马拉色菌与PPP1R2附近变异相关；毕赤酵母菌则与PRKD1附近变异相关。

在宿主变异-细菌关联中，没有发现具有全研究显著的信号，但是探索性分析发现，链球菌属与FPR2的内含子变异存在关联，FPR2编码一个G蛋白偶联受体（GPCR），可根据配体触发促炎或抗炎反应。

研究人员发现，大部分真菌相关变异位于基因间隔区，而细菌相关变异则是内含子区。在4个基因位点上同时检测到了真菌和细菌的GWAS信号，例如真菌Tilletia和细菌丁酸球菌属在GALNTL6共定位，该基因与黏液层稳定和微生物群调控相关。

从功能的角度来看，真菌相关基因富集于T细胞激活和蛋白激酶激活等途径，而细菌相关基因则富集于中枢神经系统和腺苷酸环化酶调节GPCR信号通路等。

免疫细胞被认为是宿主-微生物组互作的关键介质，因此研究人员分析了GWAS信号与免疫细胞表达数量性状位点（eQTL）。他们在27个免疫细胞类型中发现148个共定位信号，其中6个真菌分类单元与7个不同类型的免疫细胞共定位，例如Onygenales与IL6-AS1在记忆B细胞中共定位。细菌中也有这样的共定位发现，链球菌属和乳杆菌目都与FPR2在多种免疫细胞中共定位。

这表明，肠道真菌和细菌与免疫细胞之间存在复杂的遗传相互作用，以及肠道微生物群调节免疫反应的潜在机制。

组织特异性分析显示，与肠道真菌和细菌相关的宿主基因在脑组织中也有较高的表达水平，因此，研究人员结合一个队列中501名参与者的MRI影像学数据，揭示了真菌阿舒假囊酵母属的丰度与丘脑和额叶皮层体积呈正相关。体外实验发现，这一属的真菌具有强大的核黄素（维生素B2）合成能力，核黄素可调节小胶质细胞的炎症反应，影响其免疫活性。

孟德尔随机化分析揭示了多种肠道真菌和细菌丰度与临床表型之间存在因果效应，例如真菌Onygenales与平均红细胞血红蛋白含量呈正相关，这也是唯一一个在多重检验校正后仍显著的结果，另外双歧杆菌科一种细菌对胰腺癌具有保护作用，一组代号为NK4A214的细菌与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高相关。

综合这些结果，研究为探索人类-肠道微生物互作和共同进化适应奠定了基础，揭示了微生物群与宿主免疫和神经系统之间的复杂相互作用，强调了微生物群在个体化医学中的潜力。