上海交通大学洪洁等发现磷酸酮醇酶能够提高抗TNF疗法对炎症性肠病的疗效

抗肿瘤坏死因子（TNF）疗法广泛应用于炎症性肠病的治疗，但原发无应答和继发性失应答仍然是临床实践中的挑战。

2026年5月13日，上海交通大学洪洁、宣宝琴、曹芝君、徐锡涛共同通讯在Cell Metabolism（IF=30.9）在线发表题为“Microbial phosphoketolase promotes histone lactylation to improve anti-TNF therapy efficacy in inflammatory bowel disease”的研究论文。该研究表明，微生物来源的磷酸酮醇酶通过代谢重编程巨噬细胞，驱动“乳酸-H4K12乳酸化-5-羟色胺转运体-5-羟基吲哚乙酸-Treg”免疫抑制级联反应，从而提高抗TNF抗体在炎症性肠病诱导治疗中原发性应答率的关键机制。

炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）两个主要亚型，是一组慢性、难治性肠道炎症性疾病，严重影响患者的生活质量。IBD的治疗选择范围正在扩大，包括氨基水杨酸制剂、皮质类固醇、免疫调节剂、小分子抑制剂以及生物制剂，如靶向肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-12/-23或整合素的抗体。

抗TNF抗体仍然是中重度活动性IBD的一线治疗策略之一。第一种抗TNF抗体—英夫利西单抗（IFX）于1998年被FDA批准用于治疗CD，2005年批准用于治疗UC。尽管抗TNF治疗在IBD中具有显著疗效，但约10%-45%的患者出现原发无应答，约23%-55%的患者在12个月内出现继发性失应答。原发无应答和失应答的根本原因尚未阐明。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

在该研究中，研究人员证明细菌磷酸酮酶通过增强Treg介导的免疫抑制并维持更高的血清药物浓度，改善了诱导治疗期间对抗TNF抗体的原发性应答。机制上，磷酸酮酶作为巨噬细胞中的微生物宿主酶发挥作用，增加磷酸酮酶途径通量和乳酸产生。升高的乳酸诱导组蛋白H4K12乳酸化，导致血清素转运蛋白上调，后者介导血清素的摄取以进一步转化为5-羟基吲哚乙酸——一种TNF-α转换酶的潜在抑制剂。这增加了表面跨膜TNF水平，从而增强Treg中TNFR2信号传导，促进其增殖和分化。

在一项前瞻性临床试验中，产生磷酸酮酶的双歧杆菌在诱导治疗期间增强了抗TNF抗体的疗效。这些发现支持产生磷酸酮酶的益生菌作为炎症性肠病抗TNF治疗的有效辅助手段。

参考消息：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00150-6