慢性乙型肝炎病毒感染--I期、多中心、随机、剂量爬坡、安慰剂对照试验

标题：ALG-000184 (pevifoscovir sodium) monotherapy in participants with chronic HBV infection: a phase 1, multicentre, randomised, dose escalation trial

DOI：10.1016/S2468-1253(25)00293-6

日期：2026.3

这篇发表于《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》的文章（2026年）是一项关于ALG-000184（钠福司韦，Pevifoscovir sodium） 单药治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者的I期、多中心、随机、剂量爬坡临床试验。

以下是文章的核心内容总结：

1. 研究背景与目的

ALG-000184 是一种新型E类衣壳组装调节剂的前体药物，其活性代谢产物为 ALG-001075。

这类药物不仅能抑制HBV衣壳组装和前基因组RNA包装，还能影响共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成，后者是HBV持续感染的关键因素。

研究目的：评估ALG-000184在HBeAg阴性/阳性的慢性HBV感染者中的安全性、耐受性、药代动力学和短期抗病毒活性。

2. 研究方法

设计：I期、多中心、随机、剂量爬坡、安慰剂对照试验（第3部分，共6个队列）。

受试者：59名初治或未正在治疗的慢性HBV感染者，年龄18–65岁，HBV DNA >2000 IU/mL，ALT ≤5倍正常上限。

分组：随机（4:1）接受28天口服ALG-000184（10 mg、50 mg、100 mg、300 mg）或安慰剂，每日一次。

主要终点：安全性（不良事件、体格检查、心电图、实验室指标等）。

次要终点：HBV DNA、HBV RNA、HBsAg等病毒标志物的变化，以及药代动力学参数。

3. 主要结果

安全性：

58%的ALG-000184组和64%的安慰剂组出现治疗相关不良事件（TEAE）。

最常见TEAE为ALT升高（31% vs 18%）、AST升高、高尿酸血症、头痛等。

发生2例严重不良事件（轻度脊柱疼痛、自发性气胸），均与药物无关。

未见死亡或药物相关严重肝损伤。

抗病毒活性：

HBeAg阴性患者：83%达到HBV DNA <10 IU/mL。

HBeAg阳性患者：28天内未有人降至<10 IU/mL（因基线水平更高）。

HBV DNA：所有剂量均使HBV DNA下降约3–4 log₁₀ IU/mL。

HBV RNA：HBeAg阴性患者全部降至检测下限以下；HBeAg阳性患者下降约2.5–3 log₁₀。

HBsAg：在300 mg组中，4/8的HBeAg阳性患者出现HBsAg下降（0.2–0.8 log₁₀ IU/mL），其中1例100 mg组也出现下降（0.5 log₁₀）。这是与其他同类CAM药物的显著区别。

药代动力学：

ALG-001075暴露呈剂量比例性、低至中度变异性，半衰期7–8小时。

300 mg组血浆暴露达到可抑制cccDNA的预期水平。

4. 研究结论与意义

ALG-000184在28天治疗中安全、耐受性良好，所有剂量均显示出强效抑制HBV DNA和HBV RNA的能力。

在高剂量（300 mg）下观察到HBsAg下降，提示可能对cccDNA有抑制作用，这是实现“功能性治愈”的重要信号。

支持进一步开展更大规模、更长周期的II期研究，评估其作为长期抑制治疗（联合或单用）或有限疗程治愈方案的潜力。

5. 研究局限性

样本量小、治疗时间短（仅28天）。

需要更大规模和更长周期的研究来验证HBsAg下降的临床意义。

尚未评估联合核苷（酸）类似物的疗效。