深圳湾实验室研究团队解析致命博尔纳病毒复制机器结构并揭示药物抑制机制

博尔纳疾病病毒1型（BoDV-1）是一种致死率高达75%-100%的人畜共患神经系统病原体，目前临床尚无特效药。近日，深圳湾实验室传染病研究所马军团队在国际学术期刊Cell Reports 发表论文，利用单颗粒冷冻电镜（cryo-EM）技术，成功解析了该病毒核心催化机器——BoDV-1 RNA聚合酶在单独L蛋白（2.83 Å）、apo L-P复合物（2.72 Å）及结合小分子抑制剂（2.78 Å）三种高分辨率三维结构，为治疗由该病毒引起的高致死性脑炎提供了核心的结构生物学理论依据。

研究揭示了BoDV-1 L聚合酶极其独特的“极简主义”紧凑构造。结构与序列分析显示，BoDV-1 L蛋白是目前已知非分节段单链RNA病毒中体型最精简、分子量最小的聚合酶。尽管其N端催化核心高度保守，但其C端的类甲基转移酶（MTase-like）结构域发生了显著的功能退化，丧失了传统的甲基化催化活性，表明该病毒在进化过程中为了适应宿主细胞核内的复制环境，对其复制机器进行了高度的功能优化。

在自身调节与药物抑制机制方面，团队发现L蛋白N端前18个氨基酸残基会像“塞子”一样物理阻塞RNA模板通道，发挥自抑制作用，切除该片段后聚合酶活性可提升约4倍；同时，研究阐明了老药“苏拉明”的“三分子叠加抑制”新机制——三个苏拉明分子在催化空腔内紧密堆叠，通过空间位阻封锁RNA通路并将聚合酶锁定在非活性刚性状态。这一独特的双重抑制模型为未来设计高疗效、低毒副的小分子抗博尔纳病毒药物勾勒出了精确的靶向蓝图。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00540-1