瑞士巴塞尔大学Pinschewer团队揭示围产期病毒感染的体液免疫调控新机制

围产期病毒垂直传播是全球公共卫生的重大负担，此类感染常导致病毒持续携带，人类乙肝病毒围产期感染即是典型案例。传统免疫耐受理论认为，新生儿免疫系统尚未成熟，易形成对病毒的长期免疫耐受，难以启动有效的抗病毒免疫应答。

这一经典理论无法解释慢性病毒携带者后期自然出现的抗体应答上升与病毒载量下降现象。围产期感染状态下，机体是否依然存在功能性抗病毒免疫，这类免疫的细胞来源与调控机制尚不明确，而阐明该问题，可为乙肝等慢性病毒感染的功能性治愈提供关键理论依据。

2026年3月30日，瑞士巴塞尔大学Daniel D. Pinschewer/ Katrin Martin 团队在国际期刊Immunity 发表题为 Perinatal infection elicits clonally restricted T follicular helper cell responses that drive antibody-mediated viral control 的研究论文。

该研究以淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒小鼠模型为研究对象，发现围产期感染可诱导克隆限制性CD4 + 滤泡辅助性 T 细胞应答，这类细胞能驱动生发中心 B 细胞反应与功能性抗体产生，最终实现抗体介导的病毒载量控制。这一发现修正了新生儿完全免疫耐受的传统认知，为慢性病毒感染的免疫治疗提供了全新方向与潜在靶点。

正 文

研究人员首先构建新生儿淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染模型，精准模拟围产期病毒持续携带的病理状态。团队采用 B 细胞受体限制性小鼠作为对照，通过长期监测病毒载量与抗体水平，明确抗病毒抗体对病毒控制的关键作用。实验结果显示，野生型小鼠可稳定产生病毒糖蛋白结合抗体，显著降低脾脏与肝脏中的病毒滴度，而 B 细胞受体限制性小鼠因缺乏特异性抗体，病毒载量长期维持在高水平。团队进一步使用减毒淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒开展验证实验，发现野生型小鼠还可诱导中和抗体产生，实现更高效的病毒控制，该结果充分验证抗体应答是围产期感染中病毒载量控制的核心效应机制。此外，研究通过 CD8+T 细胞清除与基因敲除实验证实，CD8+T 细胞并非此过程的关键调控细胞。

为验证 CD4+T 细胞的核心功能，研究人员设计并开展一系列体内功能验证实验。团队利用腺相关病毒载体实现长期特异性清除 CD4+T 细胞，结果显示处理后的小鼠完全丧失抗病毒抗体应答，同时失去病毒载量控制能力，而清除 CD8+T 细胞则不会影响抗病毒免疫效果。团队借助 MHC II 四聚体富集技术，直接在感染小鼠体内检测到病毒特异性 CD4+T 细胞，这类细胞数量远低于成年感染小鼠，但高比例表达 CXCR5 与 PD-1 分子，呈现典型的滤泡辅助性 T 细胞表型。过继转移单克隆病毒特异性 B 细胞实验进一步证实，围产期感染小鼠可有效支持 B 细胞进入生发中心并完成分化，该结果直接证明病毒特异性滤泡辅助性 T 细胞能够为 B 细胞应答提供必需的辅助信号。

研究人员进一步结合单细胞转录组测序与 T 细胞受体克隆测序，深度解析抗病毒免疫应答的分子特征。转录组分析显示，围产期感染来源的滤泡辅助性 T 细胞具备正常的功能基因表达谱，仅炎症相关信号通路呈现适度降低。T 细胞受体测序结果揭示，这类细胞呈现显著的克隆限制性，克隆多样性远低于成年感染小鼠。通过过继转移补充病毒特异性 CD4+T 细胞，可明显恢复 B 细胞亲和力成熟效率，提升抗体应答的质量与水平。团队还通过基因缺陷小鼠模型证实，该保护性体液免疫依赖完整的经典生发中心反应，需要 MHC II 抗原呈递，CD40-CD40L 共刺激与白细胞介素 21 信号全程参与。最终研究明确，围产期感染诱导的克隆限制性滤泡辅助性 T 细胞应答，是驱动保护性体液免疫与病毒控制的核心机制。

病毒携带者小鼠抗病毒CD4+T细胞的转录谱

总 结

总的来说，该研究颠覆了围产期病毒感染引发完全免疫耐受的传统观点，证实新生儿机体可启动功能性抗病毒 CD4 + 滤泡辅助性 T 细胞应答。这类细胞转录表达程序正常，但在数量与克隆多样性上存在明显受限，其通过支持生发中心反应与特异性抗体产生，实现对病毒载量的有效控制，研究系统阐明了围产期感染中抗体介导病毒控制的完整细胞与分子通路。该研究修正了学界对新生儿病毒感染免疫特征的固有认知，为慢性乙肝等围产期传播病毒感染的治疗提供了全新策略，研究提示靶向激活与扩增 CD4 + 滤泡辅助性 T 细胞，可作为实现慢性病毒感染功能性治愈的重要方向。

论文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00115-9