海军军医大学刘星光等团队发现广谱抗病毒新靶点：RBM25通过调控Rab22a mRNA稳定性阻断病毒入侵

近日，海军军医大学刘星光、Zhang Yunkai、上海交通大学占贞贞共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）发表题为“RNA-Binding Protein RBM25 Targets the mRNA Stability of GTPase Rab22a to Restrict Viral Entry and Infection”的研究论文。本研究证实RNA结合蛋白RBM25是强效广谱宿主抗病毒因子，其抗病毒作用不依赖I型干扰素（IFN-I）通路。病毒感染可下调RBM25表达；RBM25缺陷小鼠对多种病毒易感性显著升高，组织损伤程度更严重。体外实验显示，RBM25可抑制多种RNA病毒与DNA病毒的侵染及复制。

机制层面，RBM25的抗病毒活性独立于IFN-I信号通路，作用于病毒生命周期的早期阶段。RBM25通过抑制宿主GTP酶Rab22a特异性阻断病毒入胞，而Rab22a是已知促进病毒胞吞的关键分子。病毒感染介导的RBM25下调会引起Rab22a表达升高，进而促进病毒侵入细胞。

此外，本研究阐明其转录后调控机制：RBM25与环指CCCH结构域蛋白1（RC3H1）相互结合形成RNA结合复合物，该复合物可结合Rab22a的信使RNA并使其降解，进而抑制Rab22a蛋白翻译。综上，本研究发现一条不依赖干扰素的转录后调控通路——RBM25/RC3H1-Rab22a信号轴；该通路通过调控宿主胞吞关键因子Rab22a的mRNA稳定性控制病毒入胞，为广谱抗病毒疗法开发提供潜在靶点。

病毒感染对全球公共卫生构成持续威胁，劫持宿主细胞分子机器完成自身增殖。

病毒复制会依次利用宿主一系列生理过程，其中病毒入胞是决定病毒宿主嗜性与致病力的关键限速步骤；多种RNA病毒均依赖保守胞吞通路与转运系统进入细胞质或细胞核。病毒感染通常始于受体结合，随后通过网格蛋白包被小窝发生受体介导的胞吞；内吞进入细胞的病毒沿内体系统转运，早期或晚期内体中的酸性环境与蛋白酶会诱发病毒蛋白构象改变，触发膜融合或膜孔形成，释放病毒基因组。

胞吞途径是宿主防御的薄弱环节，膜融合发生的时间与位置直接决定病毒感染能力与宿主范围。

宿主细胞进化出多种固有限制因子靶向病毒生命周期各阶段；其中不依赖I型干扰素（IFN-I）的限制因子在感染早期（IFN-I诱导之前）即可发挥作用，对擅长逃逸干扰素应答的病毒尤为关键。但目前，通过不依赖IFN-I途径抑制病毒入胞的宿主因子，以及它们与病毒入胞分子机器的互作机制尚未完全阐明，这是病毒生物学领域的研究空白，也制约了广谱抗病毒药物的研发。

RNA结合蛋白（RBPs）家族在人体内有4200余种成员，通过特异性识别RNA序列或茎环等二级结构，调控RNA可变剪接、核转运、翻译、降解等全过程。

RNA结合蛋白是介导宿主-病毒互作的核心分子，既可以抑制病毒增殖，也会被病毒劫持促进自身复制。尽管已有大量RNA结合蛋白被证实参与病毒致病过程，但仍存在明显研究缺口：仅有极少数RNA结合蛋白被报道作用于病毒生命周期最起始的入胞环节。目前已解析功能的RNA结合蛋白大多在病毒入胞后发挥调控作用。而病毒入胞限制作用多由膜相关蛋白或胞吞转运调控分子介导。迄今为止，尚无明确报道证实RNA结合蛋白可通过转录后调控宿主入胞相关分子直接抑制病毒侵入。鉴于各类病毒入胞机制在进化上高度保守，该方向存在重要研究空白。

RNA结合基序蛋白25（RBM25）在酿酒酵母中同源蛋白命名为Snu71，最初被鉴定为U1小核核糖核蛋白，参与剪接体早期组装。

RBM25表达或功能异常会提升机体罹患肿瘤、心血管疾病、阿尔茨海默病的风险。本课题组前期研究证实，在自身免疫病、衰老相关免疫紊乱中，RBM25可通过调控糖酵解酶ATP-柠檬酸裂解酶的前体mRNA剪接，重塑炎症巨噬细胞代谢重编程。但RBM25是否参与病毒入胞与感染过程，是否调控病毒入胞相关分子机器、干预病毒生命周期，尚无相关研究。

RBM25与RC3H1相互作用，选择性地减少 Rab22a mRNA稳定性（图源自Advanced Science ）

本研究证实RBM25是全新广谱宿主抗病毒因子。RBM25独立于经典TANK结合激酶1（TBK1）-干扰素调节因子3（IRF3）通路，通过阻断病毒入胞抑制感染；其分子机制为：RBM25与调控mRNA稳定性的RNA结合蛋白RC3H1特异性结合形成复合物，该复合物结合Rab22a信使RNA并促进其降解，进而抑制依赖Rab22a的病毒入胞过程。综上，本研究揭示了病毒通过下调宿主RBM25实现固有免疫逃逸的通用通路，并提出RBM25/RC3H1–Rab22a信号轴，该通路作为不依赖干扰素的固有免疫途径调控病毒入胞。本研究完善了RNA结合蛋白介导宿主抗病毒防御的分子机制，为广谱抗病毒药物研发提供潜在靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.76160