高毒力肺炎克雷伯菌感染导致宿主死亡的机制

  肺炎克雷伯菌碳青霉烯耐药型(CR-Kp)、高毒性株(hvKp)、碳青霉烯耐药型高毒性株(CR-hvKp)等的出现导致临床患者死亡率居高不下。全面了解hvKp与宿主的相互作用，特别是hvKp介导的免疫反应至关重要。大多数研究表明，促炎性信号有利于宿主对Kp的清除，但未提供hvKp引起高死亡率的证据。该研究揭示了高毒力肺炎克雷伯菌感染导致小鼠死亡的分子机制，为治疗hvKp感染提供了新的策略。

  为了研究hvKp发病机制的潜在机制，首先在实验小鼠感染高毒力株17ZR101和普通株HKU1，并评估了其在实验小鼠中引起的不同免疫反应。结果显示，17ZR101感染的小鼠在感染24小时内死亡(图a)并伴有组织损伤(图b)，且其各个器官中细菌负荷明显增加(图c)。而HKU1株和毒力质粒消除株17ZR101-PC未引起小鼠死亡。

  进一步的研究表明，17ZR101可以被吞噬细胞吞噬，但仍能引起严重感染，作者推测感染主要是由hvKp引发的强烈和过度活跃的免疫反应导致的。利用单细胞RNA测序技术研究hvKp肺部感染的细胞响应特征，发现17ZR101感染降低了肺部淋巴细胞和肺泡巨噬细胞的比例，并增加了间质巨噬细胞和中性粒细胞的水平，这表明中间质巨噬细胞和中性粒细胞是17ZR101感染中炎症失调的主要来源(图e，f)。此外，研究发现，17ZR101感染会导致多种炎症反应通路显著变化，包括白细胞迁移、细胞因子产生、炎症反应等，这些反应使得血液中白介素6(IL-6)，白介素-1β(IL-1β)等的急剧增加(图h)，表明高毒力株17ZR101感染通过诱导细胞因子风暴导致小鼠死亡。最终，实验证实，非甾体抗炎药物(NSAIDs)与抗生素的联合使用在治疗严重hvKp感染时有较好的效果 (图n)。