肠道细菌驱动的高香草酸通过调节突触完整性减轻抑郁症

　　抑郁症在全球都是一个巨大的健康负担，2019年冠状病毒疾病大流行对心理健康的不利影响加剧了这一负担。尽管抑郁症是公共健康的最大挑战，但由于其复杂的发病机制、患者的个体差异、环境的影响和其他因素，抑郁症的治疗仍然不均衡。现有治疗抑郁症的临床药物往往表现出有限的效果，导致抑郁症具高复发率。此外，某些被广泛使用的抗抑郁药物可能会导致或加重患者的抱怨，从而引起了一些与抑郁症及其治疗相关的负面思考。

　　肠-脑轴可促进肠道菌群和代谢物之间的双向交流，已成为抑郁症治疗的一个有前途的靶点。全面了解肠道微生物和抑郁症之间关系的复杂分子机制对于开发新的治疗方法是必不可少的。尽管调节肠道菌群作为一个潜在的治疗靶点在抑郁症研究中获得了相当大的关注，但特定细菌和药理活性代谢物在抑郁症治疗中的功能作用仍未被探索。

　　上海交通大学贾伟、郑晓皎和复旦大学刘铁民与团队发表最新研究，揭示了肠菌产生的神经活性物质高香草酸(HVA)通过调节突触完整性来缓解抑郁症的机制，为抑郁症治疗提供了新思路。突触功能是抑郁症患者情绪和认知的潜在关键调节因子，阐明抑郁症中肠道菌群-脑轴复杂的相互作用和分子机制，为抑郁症管理中靶向治疗的发展铺平了新的道路。

　　图形摘要

　　研究结果显示，抑郁症患者和抑郁模型小鼠中，肠道菌群发生改变，长双歧杆菌(BI)和肠罗斯氏菌(Ri)减少，且伴随血液中HVA水平降低;Ri能在肠道中促进BI丰度，而BI可利用酪氨酸等底物生成HVA。在2种抑郁模型小鼠中，补充HVA、BI或Ri均能显著改善抑郁症状;肠源性HVA能跨越血脑屏障进入大脑，通过抑制微管相关蛋白1轻链3(LC3)和SQSTM1/p62蛋白的过度降解来防止突触自噬性死亡，保护海马体神经元突触前膜。除了HVA，还观察到抑郁个体中胆汁酸的增加，这也表明胆汁酸作为代谢信使和信号分子参与代谢和神经生物学前体的调节具有更广泛的意义。

　　肠道微生物介导的HVA改善抑郁症的分子机制

　　参考文献

　　Zhao M, Ren Z, Zhao A, et al. Gut bacteria-driven homovanillic acid alleviates depression by modulating synaptic integrity[J]. Cell Metabolism, 2024. 36(5): 1000-1012.e1006.