分枝杆菌噬菌体内溶素控制裂解周期和噬菌体-宿主种群动态

　　烈性噬菌体由于裂解宿主细菌的能力被认为是消灭耐药细菌的潜在候选物。而其裂解宿主细胞的能力是由噬菌体编码的内溶素赋予的，内溶素靶向宿主的肽聚糖层释放噬菌体后代。通常，感染革兰氏阴性菌的噬菌体编码内溶素，其本质上是球状的，而感染革兰氏阳性菌的噬菌体具有模块化的内溶素，通常由单一催化结构域和细胞壁结合结构域组成。研究表明，D29噬菌体LysA内溶素具有两个催化结构域，即N端结构域(NTD)和溶菌酶样结构域(LD)，以及C端细胞壁结合结构域(CTD)。内溶素的多结构域结构通常提供结构和功能上的灵活性，以可控和有效的方式调节宿主细胞裂解和噬菌体与宿主种群动态。

　　1.内溶素CTD介导LysA调控噬菌体D29生命周期的各个阶段模型

　　左图lysA介导的噬菌体D29裂解周期的调控：A1图，噬菌体A1附着于宿主细胞表面，随后插入噬菌体DNA，开始裂解周期。B图，噬菌体DNA在宿主细胞内复制，然后转录和翻译噬菌体基因，合成噬菌体子代所需的噬菌体蛋白。为了释放新组装的病毒粒子，噬菌体编码内溶素lysA， lysA以宿主肽聚糖(PG)层为靶点。C1图， lysA以无活性状态(封闭构象)分泌，在宿主细胞质内积累，并缓慢定位到细胞周质空间靶向宿主PG层。 D1图， CTD对宿主PG的识别诱导lysA的构象从无活性的封闭构象转变为活跃的开放构象，允许催化结构域进入宿主PG，最终导致宿主细胞裂解。CTD介导的lysA结构调节抑制宿主细胞的快速裂解。 E1图 ，由于lysA结构的调节，宿主细胞裂解的速度适中，使噬菌体能够利用宿主的携带能力，达到最大的爆发大小。lysA在宿主裂解后恢复无活性构象的能力抑制了邻近未感染细胞的外源靶向。

　　右图lysAΔCTD介导的噬菌体D29裂解周期的调控：A2图，噬菌体A2附着于宿主细胞表面，随后插入噬菌体DNA，开始裂解周期。B图 ，噬菌体DNA在宿主细胞内复制，然后转录和翻译噬菌体基因，合成噬菌体子代所需的噬菌体蛋白。为了释放新组装的病毒粒子，噬菌体编码lysA或lysAΔctd, lysA以宿主肽聚糖层(PG)层为靶点。 C2图， lysAΔctd由于CTD缺失导致内溶素封闭构象的破坏而以开放活性形式分泌;这导致蛋白质没有在细胞质积累。 D2图，由于lysAΔctd已经活跃，它诱导宿主细胞快速裂解。 E2图，由于lysA缺乏结构调节，宿主细胞快速裂解导致破裂大小急剧减少。lysAΔctd在宿主裂解后无法实现无活性构象，导致邻近未感染细胞的外源靶向，从而影响噬菌体的连续繁殖。

　　原文：Nair and Jain , Sci. Adv. 10. eadh9812 (2024)