“富者愈富”机制驱动细菌耐药性进化

在抗生素治疗期间，病原体可以在感染部位形成斑块，并发展成成熟的生物膜。斑块的出现可能是由于生长环境和细菌接种的异质性以及细胞间信号传导。然而，尚不清楚这些因素如何促进斑块的形成，以及斑块的形成如何影响细菌的生存和进化。本研究利用“富者愈富”机制解析了细菌的斑块形成及耐药性进化。

何为“富者愈富”机制？

在抗生素压力下，已经具有某些抗性特征的细菌（即“富有的”细菌）更容易生存和繁殖，进而使得这些抗性特征在细菌群体中迅速扩散。这些抗性特征可能包括基因突变、基因水平转移（如通过质粒或转座子）获得的抗性基因，或是细菌通过生理机制（如改变细胞壁结构）对抗生素产生抗性。

大肠杆菌中的“富者愈富”机制

利用工程大肠杆菌测试了模型预测，该大肠杆菌从质粒上的诱导启动子表达BlaM（TEM-1 β-内酰胺酶的变体）。BlaM缺乏周质定位序列因此，它被困在细胞质中。在β-内酰胺抗生素治疗期间，BlaM不会保护产生β-内酰胺的细胞。但是，如果足够多的细菌裂解并且释放的BlaM将β-内酰胺降解到致死浓度以下，在整个菌群被清除之前，菌群就可以从幸存者的增长中恢复。因此，表达BlaM的细菌的死亡是“利他行为”，这种单细胞特性是菌群集体生存的关键组成部分。

铜绿假单胞菌的“富者愈富”机制

使用了P. aeruginosa PA14菌株的运动缺陷突变体（pilU），该突变体对𝛽-内酰胺替卡西林（Tic）或哌拉西林（Pip）的反应表现出集体生存现象。对于这两种抗生素，培养物只有在细胞密度高于某一阈值时才会生长，而Tic和Pip越大，该阈值就越高。虽然其潜在的分子机制尚不清楚，但观察到的集体生存现象可以预测“富者愈富”机制在推动斑块动态方面的普遍适用性。

关键发现

在抗生素治疗下，只有具有足够大初始接种密度的一小部分菌落（“富集”）能够存活。

存活的菌落比所有菌落都存活（在没有抗生素的情况下）时生长得更大（或变得“更富集”）。

局部集体存活促进了抗生素耐药性增强的新生突变体的发展。

结论

这项研究利用大肠杆菌和铜绿假单胞菌在抗生素作用下细菌斑块的形成，证明了“富人变富”机制在耐药性进化中发挥的作用。为表面附着细菌生长过程中的种群动力学和抗性进化提供了新的见解。

参考文献：

Şimşek E, Kim K, Lu J, et al. A ‘rich-get-richer’mechanism drives patchy dynamics and resistance evolution in antibiotic-treated bacteria[J]. Molecular Systems Biology, 2024: 1-18.